无溶剂条件下Pd(OH)2/C氢化产物的意外非对映选择性氢过氧化反应：丙氨酸衍生吡咯异吲哚酮的合成与DFT研究

本研究报道了通过Pd(OH)2/C催化氢化二氢-3H-吡咯并[2,1-a]异吲哚-5-酮核心(rac-4)，在无溶剂条件下利用空气和可见光实现了非对映选择性氢过氧化反应，合成了新型氢过氧化物rac-7。通过NOESY谱和单晶X射线衍射分析确定了其相对构象，并结合DFT-M062X计算阐明了反应机制。该研究为多环吡咯里西啶生物碱的功能化提供了新策略，其内过氧化物类药效团在抗癌和抗疟疾领域具有潜在应用价值。

　　

背景与科学问题
吡咯异吲哚酮类化合物因其独特的结构和广泛的生物活性（如抗阿尔茨海默病、抗癌）成为药物化学研究热点。然而，该类化合物的选择性功能化修饰仍存在挑战，尤其是如何高效构建含氧活性基团（如过氧化物）。传统合成方法通常需要复杂条件或昂贵催化剂，且立体选择性控制困难。此外，内过氧化物结构（类似青蒿素药效团）在抗疟和抗癌领域的成功应用，激发了人们对开发新型过氧化物衍生物的兴趣。

研究设计与创新
中国科学院的研究团队以丙氨酸衍生的吡咯异吲哚酮rac-4为起点，通过Pd(OH)₂/C高压氢化（1100 psi, 60°C）得到关键中间体rac-5/rac-6。意外发现其在无溶剂条件下经空气/可见光诱导，可高效转化为氢过氧化物rac-7。该工作创新性地将光氧化与无溶剂条件结合，实现了绿色化学合成。

关键技术方法
研究采用高压氢化反应（Parr反应器）、多维NMR（¹H/¹³C/NOESY）解析结构、单晶X射线衍射确定绝对构型，并运用DFT-M062X/6-311+G(d,p)计算反应路径和分子轨道特性。

主要研究结果

1. 合成与表征
   氢化产物rac-5（86%比例）在无溶剂条件下通过自由基路径（涉及平面中间体rac-11•）转化为rac-7，XRD显示其通过OOH···O=C氢键（2.139 ?）稳定构象。

2. 机理阐释
   DFT计算表明：

• 路径A（H•自由基路径）比路径B（传统氧攻击）能量更低（ΔE=2.64 kcal/mol）
• SOMO-HOMO能隙（2.44 eV）支持自由基稳定性
• 氢键使rac-7比其非氢键异构体稳定3.36 kcal/mol

1. 立体控制因素
   NOESY证实酯基空间位阻和氢键共同控制非对映选择性，H_d（10.09 ppm）与甲酯羰基的nOe效应是关键证据。

结论与意义
该研究首次实现了吡咯异吲哚酮的无催化剂光氧化氢过氧化反应，其原子经济性和温和条件（室温/空气）具有工业化潜力。所得氢过氧化物rac-7的结构类似青蒿素内过氧化物，为开发新型抗疟/抗癌药物提供了模板。DFT与实验数据的完美吻合（RMSD<0.5 ?）为类似杂环体系的机理研究建立了范式。论文发表于《Journal of Molecular Structure》，为生物活性杂环化合物的绿色合成开辟了新途径。