基于介孔硅载体辅助的颗粒工程技术实现固有非晶态API的高效隔离与性能优化

为解决固有非晶态活性药物成分（API）因结晶倾向低导致的隔离困难、物理性质差（如流动性低、堆密度低）等问题，研究人员开发了一种介孔硅载体（Aeroperl? 300）辅助的共处理隔离方法。通过优化溶剂组成、API-载体比例及反溶剂添加时间，结合过程分析技术（PAT），实现了API均匀沉积，显著改善了流动性、压缩性（CTC）及片剂成型性。该研究为复杂分子药物的工业化生产提供了新策略。

　　

在药物研发领域，随着分子结构复杂性的增加，越来越多的活性药物成分（API）呈现出固有非晶态特性。这类分子难以通过传统结晶方法分离，常导致油析（oiling out）、凝胶化等问题，进而引发过滤困难、收率低下。更棘手的是，非晶态API通常表现出极差的物理性质——低堆密度、高黏附性，使得后续压片工艺面临混合不均、冲模粘附等挑战。目前工业界普遍依赖二次加工（如制粒）改善性能，但步骤繁琐且成本高昂。

针对这一难题，Boehringer Ingelheim的研究团队在《Journal of Pharmaceutical Sciences》发表了一项突破性研究。他们创新性地采用介孔硅（mesoporous silica）Aeroperl? 300作为载体，开发了一种可放大的共处理隔离技术。通过将API（Compound X）溶解于丙酮/正庚烷混合溶剂，再引入载体并添加反溶剂，实现了药物在载体孔隙内外的均匀沉积。研究运用原位过程分析技术（Process Analytical Technology, PAT）实时监控关键参数，最终获得API-载体质量比达1:1的共处理材料。

关键技术包括：1）溶剂/反溶剂系统筛选（丙酮-正庚烷）；2）介孔硅载体类型优化（Aeroperl? 300 vs ZEOFREE?系列）；3）API-载体比例梯度实验；4）反溶剂添加时间控制；5）生物相关性溶出测试（FaSSIF-V1介质）。所有实验均在EasyMax反应器中完成，并成功放大至5L规模。

材料与方法
研究选用Boehringer Ingelheim自研的Compound X作为模型API，对比了三种介孔硅载体（Aeroperl? 300、ZEOFREE? 250/600）的性能。通过调节溶剂组成、载体投料比等参数，结合激光衍射粒度分析和动态图像分析（动态图像分析）评估颗粒特性。

结果与讨论

1. 载体筛选：Aeroperl? 300因在丙酮中的优异分散性被选为最优载体，其高比表面积（300 m²/g）和宽孔径分布（10-100 nm）有利于API负载。
2. 工艺优化：当API-载体比为1:1（w/w）、反溶剂（正庚烷）以1 mL/min速率添加时，API沉积效率达98.5%，且无游离API析出。
3. 物性提升：共处理材料堆密度提高至0.45 g/cm³（原API为0.12 g/cm³），卡尔指数（Carr’s index）从35降至12，满足直接压片要求。
4. 溶出行为：在FaSSIF-V1介质中，共处理材料与纯API的溶出曲线重叠，证实载体未影响药物释放动力学。

结论
该研究首次将介孔硅载体辅助隔离技术应用于固有非晶态API的规模化生产，解决了传统方法收率低、物性差的痛点。通过PAT指导的工艺优化，实现了高载药量（50% w/w）与优异粉体性能的结合，省去了制粒等中间步骤。200g规模的成功放大验证了该技术的工业化潜力，为难以结晶的复杂分子药物开发提供了普适性解决方案。