新型双靶点抑制剂TK-850通过抑制TGF-βR1/MAP4K4通路减轻单侧输尿管梗阻小鼠肾纤维化的机制研究

【编辑推荐】慢性肾脏病(CKD)进展至终末期常伴随不可逆的肾纤维化，靶向单一通路疗效有限。阿肯色大学医学院团队开发了同时抑制TGF-βR1（转化生长因子-β受体1）和MAP4K4（促分裂原活化蛋白激酶4）的新型双靶点抑制剂TK-850，通过单侧输尿管梗阻(UUO)小鼠模型证实，该化合物在预防性和治疗性给药中均能显著降低羟脯氨酸含量、抑制Timp1表达，为多通路协同抗纤维化治疗提供新策略。

　　

慢性肾脏病(CKD)如同一条逐渐干涸的河流，全球10-14%人群受其困扰，而肾纤维化正是这条河流最终枯竭的共同终点。尽管高血压、糖尿病等病因各异，但肾脏组织中的转化生长因子-β1(TGF-β1)信号通路始终扮演着"纤维化指挥官"的角色，促使细胞外基质过度沉积。传统单靶点药物犹如单兵作战，难以阻断这个错综复杂的信号网络。阿肯色大学医学院的研究团队另辟蹊径，设计出能同时锁住TGF-βR1和MAP4K4两个关键靶点的"分子双截棍"——TK-850，相关成果发表在《The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics》。

研究团队采用KINOMEscan技术确认TK-850对MAP4K4（平均K_d=1.4 nM）和TGFBR1（平均K_d=4.5 nM）的高选择性结合，通过单侧输尿管梗阻(UUO)小鼠模型，比较预防性（术前7天）和治疗性（术后3天）给药效果，结合羟脯氨酸测定、基因表达谱分析和组织病理学评估等关键技术。

【TK-850 kinase binding and pharmacokinetics】
激酶结合实验显示TK-850像精准的"分子钥匙"，对MAP4K4和TGFBR1的亲和力分别达到纳摩尔级别。药代动力学分析揭示其静脉给药半衰期2.1小时，腹腔注射生物利用度达92%，为体内实验奠定基础。

【Animals & Animal surgery】
在8-10周龄C57Bl/6J小鼠中构建UUO模型，TK-850以20 mpk/d剂量腹腔注射。值得注意的是，这种双靶点抑制剂如同"温柔的战士"，既未影响实验动物终末体重，也未导致死亡事件。

【DISCUSSION】
基因分析显示TK-850能显著下调Timp1等促纤维化基因表达，组织学证实其使间质胶原沉积减少约40%。特别引人注目的是，羟脯氨酸水平这个"纤维化晴雨表"在预防组和治疗组均显著降低，提示该药物既能筑起防线又能主动出击。

这项研究突破性地验证了"双管齐下"抗纤维化策略的可行性。TK-850通过同时阻断TGF-β1信号通路（细胞外基质生成的主要驱动力）和MAP4K4介导的炎症反应，有效打断纤维化的"恶性循环"。这种双重抑制作用犹如为肾脏穿上"防弹衣"，为临床转化提供新思路。研究者特别指出，该化合物已申请专利保护，其独特作用机制有望改写CKD治疗格局，尤其适用于对现有疗法应答不佳的进行性纤维化患者。未来研究将聚焦于糖尿病肾病等更复杂模型中的疗效验证。