阿糖胞苷诱发神经毒性的分子机制：TET介导的DNA去甲基化与碱基切除修复中断导致双链断裂

来自国际团队的研究人员针对抗癌药物阿糖胞苷的神经毒性机制展开研究，发现该药物通过干扰TET介导的5-甲基胞嘧啶(5mC)去甲基化过程，导致TDG依赖性碱基切除修复(BER)中断，引发DNA双链断裂(DSB)。研究揭示小脑浦肯野细胞因高表达TET靶向基因而特异性受损，这解释了该药物的临床神经毒性特征，同时发现吉西他滨等药物仅引起单链断裂(SSB)且毒性较低。该成果为优化抗代谢类抗癌药物设计提供了重要理论依据。

　　

某些用于治疗癌症的抗代谢药物（如阿糖胞苷）为何具有更强的神经毒性？最新研究揭示了其分子机制：这些药物在神经元中会干扰TET蛋白介导的DNA主动去甲基化过程。当TET将5-甲基胞嘧啶(5mC)氧化为5-羟甲基胞嘧啶(5hmC)后，后续的TDG依赖性碱基切除修复(BER)途径被药物中断，导致危险的DNA双链断裂(DSB)。这些损伤会被DNA连接酶4错误修复，形成基因缺失或易位等致命突变。

有趣的是，这种损伤在小脑中呈现细胞特异性——只有浦肯野细胞和高尔基细胞会积累大量DNA损伤。进一步研究发现，TET蛋白在这些细胞中靶向富集于增强子标记的高表达基因体区域，这些基因多数与运动协调功能相关，完美解释了阿糖胞苷临床表现为小脑神经毒性的现象。相比之下，吉西他滨等药物仅引起单链断裂(SSB)，可通过DNA连接酶3有效修复，因此神经毒性显著降低。

这项发现不仅阐明了DNA表观修饰（5hmC）、碱基修复(BER)与基因表达调控在神经元中的功能联系，更为临床合理选择抗代谢药物提供了分子层面的决策依据。