MARCH7通过NF-κB和Wnt/β-catenin信号通路调控非小细胞肺癌(NSCLC)增殖的机制研究：从临床样本到动物模型的系统验证

本研究针对非小细胞肺癌(NSCLC)预后标志物匮乏的临床难题，通过200例临床样本分析及体内外实验，首次揭示E3泛素连接酶MARCH7通过激活NF-κB和Wnt/β-catenin通路促进NSCLC增殖的分子机制。研究发现MARCH7高表达与TNM分期、淋巴结转移显著相关，其沉默可诱导G0/G1期阻滞并抑制PCNA、Cyclin A表达，为NSCLC靶向治疗提供新思路。

　　

肺癌作为全球癌症相关死亡的首要原因，其中非小细胞肺癌(NSCLC)占比高达85%。尽管近年来靶向治疗和免疫治疗取得进展，但晚期患者5年生存率仍不足20%，亟需发现新的分子靶点。MARCH7作为MARCH家族中独特的E3泛素连接酶，在卵巢癌、宫颈癌等肿瘤中被证实可通过调控细胞骨架和自噬促进转移，但其在NSCLC中的作用仍是未解之谜。

南通市海安人民医院的研究团队在《Journal of Radiation Research and Applied Sciences》发表的研究，系统阐明了MARCH7在NSCLC中的致癌机制。研究整合了175例NSCLC患者的组织芯片分析、体外细胞实验和裸鼠移植瘤模型，采用Western blot、免疫组化、CCK-8增殖检测、流式细胞术等技术，发现MARCH7通过双重调控NF-κB和Wnt/β-catenin信号通路驱动肿瘤进展。

3.1 MARCH7在NSCLC组织中过表达
Western blot显示癌组织MARCH7蛋白水平显著高于癌旁组织(p<0.05)，免疫组化证实38.29%患者存在MARCH7高表达，且与TNM分期(p<0.001)、低分化(p<0.001)和淋巴结转移(p<0.001)显著相关。

3.2 MARCH7表达与临床病理参数关联
多因素分析显示MARCH7高表达是独立预后因素(HR=1.683，p=0.013)，患者中位生存期显著缩短(p<0.05)。

3.4 MARCH7与NSCLC细胞增殖关联
A549细胞中MARCH7与增殖标志物PCNA、Cyclin A呈时间依赖性共表达，siRNA干扰后细胞增殖率下降47.2%(p<0.01)，克隆形成减少62.3%。

3.6 MARCH7调控增殖的分子机制
双荧光素酶报告基因检测显示，MARCH7沉默使NF-κB和TopFlash活性分别降低68%和54%(p<0.001)。Western blot证实干扰组NF-κB P65/P50和β-catenin表达下降，而上皮标志物E-cadherin升高2.3倍。

3.7 MARCH7过表达的体内效应
裸鼠模型中，MARCH7过表达组肿瘤体积较对照组增加3.1倍(p<0.001)，免疫组化显示PCNA和Ki-67阳性细胞比例分别提升82%和75%。

这项研究首次确立MARCH7作为NSCLC的新型预后标志物和治疗靶点。其创新性体现在：① 发现MARCH7通过协同调控NF-κB和Wnt/β-catenin通路的新机制；② 临床样本分析证实MARCH7与肿瘤恶性度分级的相关性；③ 体内外实验验证其促增殖作用。研究为开发针对MARCH7的小分子抑制剂提供理论依据，特别是对晚期多线治疗失败的NSCLC患者具有转化医学价值。未来需扩大样本量并深入解析MARCH7介导的泛素化修饰网络，以推动其临床转化应用。