BAP1、CDKN2A、MTAP和NF2基因改变对间皮瘤免疫微环境及免疫治疗疗效的影响研究

本研究针对间皮瘤一线治疗缺乏分子特征整合的现状，通过外显子组测序、转录组分析和多重免疫荧光技术，揭示了BAP1、CDKN2A、MTAP和NF2（merlin）基因改变与肿瘤免疫微环境（TME）组成及免疫治疗疗效的关联。研究发现，9p21基因缺失（MTAP/CDKN2A）与免疫荒漠表型相关，而NF2缺失则伴随T淋巴细胞浸润增加。BAP1突变患者接受ipilimumab+nivolumab联合治疗生存更优，为精准免疫治疗策略提供了分子依据。

　　

间皮瘤是一种侵袭性强的恶性肿瘤，传统治疗主要依赖组织学分型，而忽略了分子特征的指导作用。随着免疫检查点抑制剂在肺癌等胸部肿瘤中取得突破，研究者开始关注肿瘤免疫微环境（Tumor Microenvironment, TME）与基因组改变的关联。然而，间皮瘤中分子变异如何塑造免疫景观、进而影响免疫治疗疗效，仍是未解之谜。这一问题的解答对实现精准治疗至关重要。

发表在《Journal of Thoracic Oncology》上的这项研究，由一支国际团队开展。研究人员通过对113例胸膜和腹膜间皮瘤样本（85例上皮样，28例非上皮样）进行外显子组测序、转录组分析和多重免疫荧光检测，系统评估了BAP1、CDKN2A、MTAP和NF2（merlin）基因改变与TME组成的关联，并回顾性分析了这些分子特征对ipilimumab+nivolumab联合治疗预后的影响。

关键技术方法包括：1）对临床注释的间皮瘤队列进行全外显子组测序和RNA测序；2）基于转录组数据将TME分为四种预定义亚型（纤维化型、免疫荒漠型、免疫富集纤维化型和免疫富集非纤维化型）；3）使用多重免疫荧光定量分析免疫细胞亚群；4）统计不同分子亚型患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。

背景
研究指出，当前间皮瘤治疗指南尚未纳入分子分型标准。而其他胸部肿瘤研究表明，基因组特征可预测TME组成和免疫治疗反应。这提示需要探索间皮瘤分子改变与免疫特征的关联。

方法
通过多组学分析，研究者将样本按TME特征分类，并关联BAP1、CDKN2A、MTAP和NF2状态。免疫治疗疗效评估采用Kaplan-Meier生存分析。

结果
转录组分析将样本分为四类TME亚型。关键发现包括：

• BAP1突变与野生型肿瘤的免疫浸润无显著差异
• MTAP/CDKN2A缺失导致全局性免疫细胞减少，呈现"免疫荒漠"表型
• NF2缺失肿瘤显示T淋巴细胞（包括调节性T细胞T_reg）浸润增加
• 生存分析显示BAP1突变患者对ipilimumab+nivolumab反应更佳，而NF2/CDKN2A突变患者预后较差

结论
该研究首次系统阐明了间皮瘤关键驱动基因改变与TME组成的特异性关联：9p21基因座（MTAP/CDKN2A）缺失导致免疫抑制性微环境，而NF2缺失则促进T细胞浸润。值得注意的是，免疫细胞丰度与免疫治疗疗效不完全一致，提示需要结合分子背景和功能性免疫特征开发新型生物标志物。这些发现为间皮瘤精准免疫治疗策略的制定提供了重要依据，并强调了在临床试验设计中整合分子分型的必要性。

研究还讨论了潜在机制：MTAP缺失可能导致甲基硫腺苷积累，抑制T细胞功能；而merlin（NF2编码蛋白）缺失可能通过Hippo-YAP通路改变免疫趋化因子分泌。这些假设为后续功能研究指明了方向。