灭活全细胞口服霍乱疫苗(kOCV)保护效力的系统评价与Meta分析：剂量与时效关系的循证更新

本研究针对全球霍乱疫苗供应紧张背景下剂量策略优化需求，通过系统评价和Meta分析整合5项RCT和10项观察性研究数据，证实两剂kOCV方案可提供长达4年的保护（效力55%-44%），单剂方案在前2年有效（效力60%-47%），但5岁以下儿童免疫效果显著降低。该研究为WHO单剂应急接种政策提供关键证据，对疫苗资源配置和接种策略制定具有重要指导价值。

　　

霍乱仍是全球重大公共卫生威胁，特别是在缺乏安全饮用水和卫生设施的地区。尽管灭活全细胞口服霍乱疫苗(killed whole-cell oral cholera vaccines, kOCV)已被WHO批准使用，但疫苗供应短缺与接种策略优化始终是防控难点。2022年国际协调组因全球疫苗短缺临时改用单剂接种策略，但单剂保护时长和不同年龄组免疫差异缺乏系统证据。更复杂的是，主要疫苗生产商Sanofi已停止Shanchol生产，而新获批的Euvichol系列疫苗临床保护数据有限。这些现实问题亟需对现有证据进行整合更新，为疫苗接种政策提供循证依据。

针对这些关键问题，约翰斯·霍普金斯大学等机构的研究人员开展了这项系统评价与Meta分析，通过整合23项研究（包括5项RCT和10项观察性研究）数据，首次量化了不同剂量kOCV随时间变化的保护模式。研究发现两剂方案12个月保护效力为55%（95%CI 46-62），48个月时仍保持44%（25-59）；单剂方案12个月有效性为60%（51-68），但24个月降至47%（34-58）。特别值得注意的是，5岁以下儿童接种两剂的效力（31%）仅为年长组（62%）的一半。这项重要成果发表于《The Lancet Global Health》，为当前单剂应急接种政策提供了科学支持，同时揭示了儿童免疫应答的年龄差异问题。

研究采用多数据库系统检索策略，时间跨度从1985年至2024年3月。通过随机效应模型和Meta回归分析疫苗保护效力(VE)随时间的变化趋势，使用Newcastle-Ottawa量表和Cochrane工具评估研究偏倚，并采用留一法分析评估单个研究对整体结论的影响。纳入标准包括：报告经医学确认的实验室诊断霍乱病例、提供kOCV保护估计值及不确定性测量、发表语言为英/法/西/中文的RCT或观察性研究。

主要研究结果：

1. 两剂方案的长期保护：Meta回归显示两剂kOCV效力随时间缓慢下降，12个月时为55%（46-62），48个月时为44%（25-59）。观察性研究的有效性估计值普遍高于RCT结果，可能与研究人群的流行病学背景差异有关。

2. 单剂方案的时效特征：单剂有效性在接种后6个月达70%（60-77），但衰减速度较快，24个月时降至47%（34-58）。唯一评估单剂效力的RCT显示，5岁以上人群24个月保护率为58%（42-69），但5岁以下儿童无显著保护。

3. 年龄特异性差异：汇总分析显示5岁以下儿童接种两剂的平均效力（31%）显著低于年长组（62%）。在单剂方案中，孟加拉试验显示幼儿保护率不显著，但刚果的观察性研究报道各年龄组保护率相近，可能反映不同研究设计对间接效应测量的差异。

4. 疫苗类型比较：大多数证据来自已停产的Shanchol，有限数据显示Euvichol和Euvichol-Plus的保护效果与之相似，但新批准的Euvichol-S尚缺乏临床终点数据。

结论与意义：
这项研究系统量化了kOCV保护效力的剂量-反应和时间-效应关系，证实两剂方案可提供至少4年的持续保护，支持在霍乱流行区采用该方案进行预防性接种。同时证明单剂方案在疫情暴发初期能提供2年左右的保护，为当前疫苗短缺情况下的应急策略提供了关键证据。研究发现5岁以下儿童免疫效果较差，提示需要针对该人群优化接种策略或开发改良疫苗。

研究还揭示了重要知识缺口：在霍乱非流行区的保护持续时间、不同流行强度地区的免疫应答差异、以及新型Euvichol-S疫苗的实际保护效果等，这些都将成为未来研究的重点方向。从公共卫生实践角度看，这些发现不仅为WHO疫苗政策制定提供了直接证据，也为各国规划霍乱疫苗接种和补种时间表提供了科学依据，特别是在全球疫苗供应不稳定的背景下，如何平衡短期应急需求与长期防控目标的决策支持。