N6LS单克隆抗体在HIV防治中的安全性与药代动力学：一项健康成人剂量递增的I期开放标签研究

为解决HIV-1防治中广泛中和抗体（bNAbs）半衰期短和中和广度不足的问题，美国国立卫生研究院团队开展了N6LS（一种靶向CD4结合位点的bNAb）的I期临床试验。研究通过静脉和皮下给药（含ENHANZE药物产品EDP）评估安全性、药代动力学及中和活性，结果显示N6LS半衰期达48.6天，无严重不良反应，且EDP可提升皮下给药生物利用度，为HIV-1预防和治疗组合策略提供了新选择。

　　

HIV至今仍是全球公共卫生的重大挑战，尽管抗逆转录病毒疗法（ART）显著降低了死亡率，但2023年仍有63万人死于HIV相关疾病，新增感染者130万。疫苗研发虽为终极目标，但短期内被动免疫策略——尤其是广泛中和抗体（broadly neutralising antibodies, bNAbs）的运用——展现出巨大潜力。然而，早期bNAbs如VRC01因半衰期短（仅15天）和中和广度有限，未能实现全面保护。如何延长抗体半衰期、提升中和能力，并探索更便捷的给药方式，成为研究焦点。

美国国立过敏与传染病研究所（NIAID）疫苗研究中心的团队针对这一问题，开发了新一代bNAb N6LS。该抗体源自一名未经治疗的HIV长期感染者，通过Fc区LS突变（Met428Leu/Asn434Ser）延长半衰期，并凭借独特结合角度克服了V5环糖基化导致的耐药性，对181种病毒株的96%实现IC₅₀≤1 μg/mL中和。研究团队在健康成人中开展I期开放标签试验，评估静脉（5/20/40 mg/kg）和皮下（5/20 mg/kg±EDP）给药的安全性、药代动力学及血清中和活性。

关键技术方法
研究采用多组剂量递增设计，纳入33名HIV阴性健康成人（18-50岁），分组接受单次或多次N6LS给药，部分联合EDP（含重组人透明质酸酶PH20）。通过监测不良事件、血清抗体浓度（ELISA）和中和活性（假病毒试验）评估效果，并检测抗药抗体（ADAs）。

研究结果
安全性：N6LS耐受性良好，无严重不良事件。皮下组常见轻度注射部位疼痛（6/8例），EDP组出现短暂红斑（10/10例），但无需干预。
药代动力学：平均半衰期48.6天，EDP使皮下给药生物利用度提升至静脉给药的80%。
中和活性：血清中N6LS保持广谱中和能力，对VRC01耐药株有效，且未检测到功能性ADAs。

讨论与意义
N6LS的半衰期远超早期bNAbs（如3BNC117的17天），支持3-6月间隔给药，符合预防和治疗需求。EDP的应用突破了皮下给药体积限制，为偏远地区或儿童等群体提供了便利。研究首次证实CD4靶向bNAb与EDP联用的可行性，为组合策略（如联用长效小分子lenacapavir）奠定基础。未来需在HIV感染者中验证其治疗潜力，并探索与其他bNAbs或ART的协同效应。

该研究发表于《The Lancet HIV》，为HIV防治提供了兼具科学创新性和临床实用性的新工具，尤其对资源有限地区的防控具有重要价值。