基于癌症-免疫循环特征解析新辅助免疫治疗黑色素瘤的响应机制

本研究针对转移性黑色素瘤患者对PD-1+CTLA-4联合新辅助免疫治疗响应异质性的问题，通过分析癌症-免疫循环(CIC)各步骤的基因特征，揭示了非响应患者的免疫缺陷模式。研究发现，低响应患者普遍存在CXCL9/10介导的T细胞归巢功能缺陷，且TGF-β通路异常激活可能阻碍免疫细胞浸润。该成果为个性化免疫治疗策略提供了新靶点，发表于《Cancer Immunology, Immunotherapy》。

　　

黑色素瘤免疫治疗响应的"交通堵塞"之谜
免疫检查点抑制剂(ICB)革命性地改变了转移性黑色素瘤的治疗格局，但为何部分患者对PD-1+CTLA-4联合治疗始终无动于衷？这个困扰临床的难题背后，可能隐藏着癌症-免疫循环(Cancer-Immunity Cycle, CIC)中未被发现的"断路点"。荷兰癌症研究所联合澳大利亚黑色素瘤研究中心的研究团队，通过对PRADO和OpACIN-neo临床试验数据的深度挖掘，首次系统描绘了CIC七步曲在治疗响应中的动态图谱。

关键技术方法
研究团队对79例PRADO队列和65例OpACIN-neo队列患者的治疗前淋巴结转移灶进行全外显子测序(WES)和RNA测序，通过DESeq2标准化处理数据。采用无监督层次聚类分析22个CIC相关特征基因，包括IFN-γ特征、BATF3(基本亮氨酸拉链ATF样转录因子3)特征等。TMB阈值设定为420个非同义突变，通过ROC曲线确定预测价值。

免疫热肿瘤中的"归巢障碍"

聚类分析将患者分为免疫"热"(Clusters 1-4)和"冷"(Clusters 5-6)两大群体。引人注目的是，在具有高CIC活性的Cluster 2患者中，尽管显示T细胞激活特征，但MPR率(50%)显著低于其他热肿瘤亚群(77-83%)。进一步分析发现，这些患者存在CXCL9/CXCL10-CXCR3轴表达缺陷——该通路是T细胞向肿瘤归巢的关键"GPS导航信号"。

TGF-β筑起的"免疫屏障"

研究首次在临床样本中发现，Cluster 2患者伴随成纤维细胞TGF-β特征上调。这种"间质屏障"效应可能解释为何激活的T细胞无法有效浸润肿瘤床——类似于交通信号灯故障导致的免疫细胞"堵车"现象。这一发现与既往膀胱癌研究中的"免疫排斥"现象形成机制呼应。

冷肿瘤的"多重瘫痪"
在免疫冷肿瘤群体(Clusters 5-6)中，所有CIC步骤均呈现低活性，仅32%达到MPR。值得注意的是，Cluster 6患者兼具低TMB和免疫静默特征，提示其缺乏免疫原性新抗原这一"火花"，无法点燃免疫应答的"引擎"。

临床转化的双通道策略
研究提出了差异化干预思路：对于CXCL9/10缺陷患者，可采用局部递送该趋化因子或靶向TGF-β的策略；而冷肿瘤患者可能需要新抗原疫苗等"点火装置"。团队开发的IFN-γ特征预测模型(p=0.022)已显示临床应用潜力。

这项研究的重要意义在于：首次在人体证实CIC不同步骤缺陷导致免疫治疗抵抗的异质性机制，为"精准免疫"提供了理论框架。未来需要空间转录组等技术进一步解析肿瘤微环境中免疫-间质细胞的"对话"机制，推动更多患者跨越响应门槛。