青蒿琥酯通过GSK3β/PARP1/SLC7A11通路抑制铁死亡缓解顺铂诱导急性肾损伤的机制研究

本研究针对顺铂(Cis)化疗引发的急性肾损伤(AKI)临床难题，探索青蒿琥酯(ART)的肾保护作用及分子机制。通过体内外实验证实，ART能显著降低血清肌酐(Scr)和尿素氮(BUN)水平，改善肾组织病理损伤，并通过调控GSK3β/PARP1/SLC7A11信号通路抑制铁死亡(ferroptosis)，恢复线粒体膜电位和超微结构。该研究为ART作为AKI治疗候选药物提供了理论依据，发表于《Life Sciences》。

　　

在肿瘤化疗领域，顺铂(Cisplatin, Cis)作为广谱抗癌药物长期面临一个棘手难题——约20%-35%患者会出现剂量限制性肾毒性，这种药物诱导的急性肾损伤(AKI)不仅迫使治疗中断，更可能进展为慢性肾病。传统解决方案如水化疗法效果有限，而铁死亡(ferroptosis)这一新型程序性细胞死亡方式的发现，为理解Cis肾毒性提供了新视角。这种铁依赖的死亡形式伴随着线粒体皱缩、活性氧(ROS)暴发和脂质过氧化，恰与Cis诱导的肾小管损伤特征高度吻合。

河南省科研团队在《Life Sciences》发表的研究，首次系统揭示了抗疟明星药物青蒿琥酯(Artesunate, ART)对抗Cis-AKI的分子机制。通过构建C57BL/6小鼠模型和HK-2人肾小管上皮细胞体系，结合网络药理学预测，发现ART能像"分子盾牌"般多维度保护肾脏：不仅降低Scr/BUN等肾功能指标，更重要的是通过GSK3β/PARP1/SLC7A11信号轴重建细胞抗氧化防御——提升谷胱甘肽(GSH)储备，降低丙二醛(MDA)和Fe²⁺水平，挽救濒临崩溃的线粒体。这项研究为老药新用提供了精准靶点。

关键技术包括：建立Cis诱导的AKI小鼠模型进行肾功能和病理评估；CCK-8法检测HK-2细胞活力；流式细胞术分析细胞凋亡和ROS水平；透射电镜观察线粒体超微结构；Western blot验证铁死亡相关蛋白表达；分子对接模拟ART与关键靶点的相互作用。

【Artesunate ameliorates cisplatin-induced acute kidney injury】
实验显示Cis组小鼠体重显著下降而肾脏指数升高，ART干预后这些异常明显改善。血清学检测证实ART剂量依赖性地降低Scr和BUN水平，病理切片显示肾小管空泡化、管型形成等损伤显著减轻。特别值得注意的是，ART中高剂量组肾组织GSH水平较模型组提升2-3倍，而MDA含量下降50%以上。

【Molecular mechanisms underlying ART's renoprotective effects】
体外实验揭示ART将Cis处理的HK-2细胞存活率从45%提升至80%，凋亡率降低60%。机制层面，ART逆转了Cis导致的GPX4和SLC7A11蛋白表达下调，同时抑制PARP1过度激活。分子对接显示ART与GSK3β的ATP结合口袋形成稳定氢键，结合能为-7.8 kcal/mol。

【Discussion】
研究创新性定位GSK3β/PARP1/SLC7A11通路是ART抗铁死亡的核心靶标。相较于已知的铁死亡抑制剂，ART独特之处在于同时调控氧化应激和铁代谢——既降低ROS又减少游离铁蓄积，这种"双管齐下"的作用模式为其临床转化奠定优势。

【Conclusion】
该研究不仅证实ART能有效缓解Cis-AKI，更阐明了其通过GSK3β/PARP1/SLC7A11轴抑制铁死亡的分子机制。这些发现为开发基于ART的肾保护剂提供了理论支撑，尤其对需要长期使用Cis的肿瘤患者具有重要临床意义。后续研究可进一步探索ART与其他抗癌药的协同效应，以及在不同类型AKI中的普适性。