综述：NK细胞过继疗法在临床应用中的前景与局限性

这篇综述系统探讨了自然杀伤（NK）细胞过继疗法的临床转化潜力，重点分析了其在血液肿瘤（如白血病）和实体瘤治疗中的最新临床试验数据。文章指出，随着嵌合抗原受体-T（CAR-T）细胞疗法的成功，NK细胞因其"即用型"（off-the-shelf）优势、安全性及双靶向（CD16/CD3ζ）机制受到关注，但同时也面临体内持久性不足和肿瘤微环境（TME）抑制等挑战。

　　

自然杀伤细胞的生物学特性
自然杀伤（NK）细胞作为先天免疫系统的核心效应细胞，具有独特的"丢失自我"（missing-self）识别机制。其表面活化受体（如NKG2D）与抑制受体（如KIR）的动态平衡，使其能够选择性杀伤MHC-I分子下调的肿瘤细胞。近年研究发现，NK细胞还可通过抗体依赖性细胞毒性（ADCC）途径，经CD16受体识别肿瘤表面抗体，这为联合单克隆抗体治疗提供了理论基础。

过继疗法的临床突破
在血液系统恶性肿瘤领域，异体NK细胞输注已显示出显著优势：一项涉及急性髓系白血病（AML）的II期临床试验显示，经IL-2/IL-15预激的脐带血来源NK细胞可使完全缓解（CR）率达73%，且未引发移植物抗宿主病（GVHD）。值得注意的是，与CAR-T相比，NK细胞CAR（CAR-NK）在B细胞恶性肿瘤中展现出相当的细胞毒性，但细胞因子释放综合征（CRS）发生率降低2.3倍。

实体瘤治疗的困境与突破
尽管在胶质母细胞瘤（GBM）和卵巢癌中观察到NK细胞浸润与预后正相关，但实体瘤微环境（TME）中的TGF-β、腺苷等抑制因子导致NK细胞功能耗竭。最新策略包括：

1. 基因编辑敲除TGF-β受体
2. 表达CD19靶向的CAR结构
3. 联合PD-1/PD-L1阻断剂
   临床前研究显示，三重修饰的NK-92细胞系对胰腺癌的杀伤效率提升4.8倍。

产业化挑战
大规模扩增技术仍是瓶颈，目前临床级培养体系可使NK细胞扩增300-500倍，但终产物中记忆样NK细胞（CD62L⁺）比例不足15%。冷冻保存后的活性损失（约35%）和体内持久性短（中位存活期7.2天）也是亟待解决的问题。

未来发展方向
第四代CAR-NK设计正探索：

• 可诱导凋亡开关（iCasp9）
• 缺氧响应性启动子
• 细胞因子锚定表达（如IL-15/IL-21）
  同时，微流控芯片筛选技术有望实现NK细胞亚群的精准分选，提高治疗特异性。