TP73基因变异通过PI3K/AKT/FOXO3A通路异常激活原始卵泡导致卵巢早衰的机制研究

本研究针对卵巢早衰(POI)的遗传机制展开探索，通过全外显子测序发现TP73基因两个错义变异(p.R538C和p.L560P)，证实其通过激活PI3K/AKT/FOXO3A信号通路导致原始卵泡过度激活，为POI的诊疗提供新靶点。

　　

卵巢是女性生殖系统的核心器官，其功能衰退往往意味着生育能力的终结。当这种衰退在40岁前提前发生，则被称为卵巢早衰(Premature Ovarian Insufficiency, POI)，表现为闭经、高促卵泡激素(FSH)和低雌激素水平。全球约3.7%女性受此困扰，其中过半病例病因不明。尽管已知TP53家族成员TP63与POI相关，但同家族的TP73基因在生殖系统中的角色始终成谜。

中南大学基础医学院团队在《Maturitas》发表的研究揭开了这一谜团。通过对93例POI患者和465例对照的基因组测序，首次发现TP73基因两个错义变异——p.R538C和p.L560P。当在小鼠卵巢模型中过表达这些变异体时，原始卵泡如脱缰野马般被异常激活，转录组分析显示276个差异表达基因形成"分子风暴"，其中S100A8/S100A9等关键基因表达下调。深入机制研究表明，这些变异如同错误的信号开关，持续激活PI3K/AKT/FOXO3A这条控制卵泡存活的"生命通路"，导致卵泡储备过早耗竭。

研究采用三大关键技术：全外显子/基因组测序筛选变异、小鼠卵巢体外培养模型验证功能、转录组测序解析分子机制。样本来自长沙三家医院的POI患者队列。

【TP73 variants found in POI patients】
通过测序鉴定出两个TP73错义变异，家系分析显示p.R538C呈父系遗传，p.L560P为新发变异。

【Results】
• 变异体过表达使原始卵泡激活率显著提升
• RNA-seq揭示p.R538C组276个、p.L560P组119个差异基因
• 关键基因S100A8/S100A9下调驱动PI3K/AKT/FOXO3A通路激活

【Discussion】
突破性地将TP73变异与POI联系起来，阐明其通过"PI3K/AKT/FOXO3A通路过度激活→原始卵泡过早启动→卵巢储备加速耗竭"的致病链条。

这项研究如同打开POI遗传机制的"黑匣子"，不仅为临床诊断提供新标记物，更提示通过调控该通路可能成为保护卵巢功能的治疗策略。TP73作为TP53家族的新成员加入POI致病基因列表，为生殖衰老研究开辟了新视角。