基于高分辨LC-MS和NMR分析的吡喹酮棕榈酸盐强制降解机制研究及降解产物鉴定

本研究针对抗寄生虫药物吡喹酮棕榈酸盐(Pyrantel Pamoate)的降解机制不明问题，通过强制降解实验结合HPLC、HRMS和2D-NMR技术，首次鉴定出7种降解产物（包括新发现的RRT 1.26和DP 1-4），阐明了酸碱/光热/氧化条件下的降解路径，为API生产工艺优化和制剂稳定性评估提供了关键数据支撑。

　　

在抗寄生虫药物领域，吡喹酮棕榈酸盐(Pyrantel Pamoate)作为治疗蛲虫、肺吸虫等感染的经典药物，其分子结构中复杂的双萘羧酸基团和四氢嘧啶环使其在储存和制剂过程中易发生降解。尽管已有多种分析方法如HPLC和LC-MS/MS用于该API的质量控制，但关于其降解产物的系统研究长期缺失。国际人用药品注册技术协调会(ICH)明确要求对超出鉴定阈值的降解产物进行表征，而现有文献仅零散报道了部分降解现象，缺乏对降解机制和产物结构的深入解析。这种认知空白直接影响了药物生产工艺优化和包装材料选择，甚至可能隐藏未知的用药风险。

针对这一关键问题，来自Boehringer Ingelheim北美研发中心的研究团队在《Microchemical Journal》发表了突破性研究。他们设计了一套完整的强制降解实验方案，涵盖酸碱水解、氧化、光解和热解等ICH规定的所有应激条件，结合高分辨液相色谱-质谱联用(HR-LC/MS)和二维核磁共振(2D-NMR)技术，首次系统揭示了吡喹酮棕榈酸盐的降解全景图。特别值得注意的是，研究团队创新性地采用制备型HPLC分离技术，从复杂降解体系中成功获取足量纯品，为后续结构解析奠定了物质基础。

关键技术方法
研究采用梯度洗脱HPLC法（检测波长215/280 nm）监控降解进程，通过Q-TOF高分辨质谱获取精确分子量及碎片离子谱，结合¹H-¹³C HMBC等二维核磁技术确定产物结构。样本来源于Boehringer Ingelheim提供的API原料（批号117218019），应激条件包括0.1M HCl/NaOH、15% H₂O₂、KMnO₄氧化、85℃热解及紫外光照等。

研究结果

HPLC分析揭示降解产物谱
在280 nm波长下检测到3种特征产物：光热条件下生成的(Z)-构型化合物A，碱处理产生的(E)-构型杂质B和RRT 1.26。215 nm波长新发现DP 1-4，其中DP 4在多种应激条件下均出现，提示其可能是降解网络中的关键中间体。

结构鉴定突破
通过HRMS精确质量数（误差<3 ppm）锁定分子式：RRT 1.26为C₁₃H₂₀N₂OS，其MS/MS谱显示m/z 267.1268特征碎片；DP 4经HMBC确认存在硫杂环与丙烯酰胺片段的空间耦合，证明降解涉及C-N键断裂和双键异构化。

降解机制解析
光降解主要引发四氢嘧啶环的Z/E异构化（化合物A）；碱催化下乙醇胺攻击羰基形成酰胺类产物（DP 1）；KMnO₄氧化导致萘环开裂生成DP 2；热应力促进分子内脱水形成DP 3。

结论与意义
该研究首次绘制出吡喹酮棕榈酸盐的完整降解路径图，鉴定出5种新降解产物（RRT 1.26和DP 1-4），其中DP 4作为交叉节点产物的发现尤为关键。Mohammad Mosharraf Hossain等通过多维谱学技术证实，降解过程主要涉及四氢嘧啶环开链、双键异构化和亲核取代反应。这些发现不仅为修订API质量标准提供了科学依据，更指导企业优化了原料药储存条件（如避光、控温、防潮），对保障抗寄生虫药物的临床疗效和安全性具有重要实践价值。研究建立的"强制降解-分离鉴定-机制推测"方法论体系，也为其他复杂药物分子的稳定性研究提供了范式参考。