综述：肠内分泌细胞分化及其对人类疾病的影响

这篇综述系统阐述了肠内分泌细胞（EE细胞）作为人体最大激素分泌群体的分化机制及其在衰老、炎症性肠病（IBD）、肥胖和糖尿病（T2DM）等疾病中的作用，重点探讨了Wnt/Notch信号通路、转录因子（如NEUROG3）的调控机制，并展望了EE细胞靶向治疗（如胰岛素再生）的临床潜力。

　　

肠内分泌细胞类型

肠内分泌细胞（EE细胞）虽仅占胃肠道上皮的1%，却能分泌至少25种激素（如GLP-1、GIP），通过局部和全身作用调控代谢。研究发现，铬粒素A（CHGA）基因在全肠道均匀表达，但激素分布呈现区域特异性，暗示EE细胞的高度异质性。

转录因子调控网络

EE细胞分化始于LGR5⁺肠道干细胞（ISCs），关键转录因子NEUROG3驱动内分泌前体形成，而ARX/PAX4等因子进一步决定激素亚型命运。例如，PAX4缺失会导致GLP-1细胞减少，揭示转录因子的层级调控网络。

信号通路协同作用

Wnt/β-catenin通路维持ISC干性，而Notch信号通过侧向抑制限制EE细胞数量。最新研究发现BMP通路通过SMAD4调控NEUROG3表达，为靶向干预提供新思路。

疾病关联机制

• 衰老：老年人EE细胞数量减少伴激素分泌紊乱，与胃肠动力障碍（如便秘）密切相关。
• IBD：炎症微环境破坏EE-免疫细胞互作，导致激素（如血清素）异常加剧肠屏障损伤。
• 肥胖/T2DM：GLP-1受体激动剂（如司美格鲁肽）的疗效印证EE激素的核心地位，但肥胖患者存在GIP抵抗现象。

胰岛素再生疗法

通过重编程EE细胞表达PDX1/MAFA可诱导胰岛素生成，动物实验显示血糖控制效果显著。尽管iPSC技术尚在临床试验阶段，EE细胞的易接近性使其成为糖尿病细胞治疗的理想候选。

未来展望

多组学技术将深化对EE细胞时空动态的理解，而靶向转录因子（如ARX）或微环境（如菌群）的干预策略有望开辟代谢疾病治疗新途径。