综述：垂体神经内分泌肿瘤（PitNETs）的发病机制和治疗进展：从分子机制到新兴疗法

这篇综述系统梳理了垂体神经内分泌肿瘤（PitNETs）的分子机制（如GNAS/USP8突变、METTL3介导的m6A甲基化）和临床治疗策略（手术/SSA/DA/放疗），揭示了肿瘤异质性和耐药性挑战，并展望了靶向治疗（BET抑制剂）和免疫检查点阻断等新兴疗法的潜力。

　　

引言

垂体作为内分泌系统的核心调控器官，其前叶分泌的六种激素（PRL、GH、ACTH、TSH、LH、FSH）主导着生长、代谢与生殖功能。垂体神经内分泌肿瘤（PitNETs）占颅内肿瘤的10–15%，虽多为良性，但因毗邻视交叉、海绵窦等关键结构，常引发严重的神经内分泌紊乱和占位效应。2022年WHO分类将其更名为PitNETs以强调神经内分泌特性，但传统术语"垂体腺瘤"仍广泛使用，因新命名尚未解决预后预测的核心难题。

PitNETs的分类与临床特征

基于转录因子谱，PitNETs可分为四大亚型：

1. PIT1谱系肿瘤

包括生长激素瘤（GH-PitNETs）、泌乳素瘤（PRL-PitNETs）等。GH-PitNETs表现为肢端肥大症（成人）或巨人症（儿童），其分子特征包括GNAS突变（40%病例）激活cAMP-PKA通路，以及METTL3介导的m⁶A甲基化上调GADD45γ抑制凋亡。泌乳素瘤占PitNETs的30–40%，雌激素受体ERα亚型（ERα36/ERα66）低表达与肿瘤侵袭性正相关，而p38 MAPK通路激活驱动溴隐亭耐药。

2. TPIT谱系肿瘤

以促肾上腺皮质激素瘤（ACTH-PitNETs）为主，USP8突变导致CRH超敏反应，POMC启动子甲基化与侵袭性相关。PD-L1表达提示免疫检查点抑制剂（如抗PD-1）可能成为难治性库欣病的突破性疗法。

3. SF1谱系肿瘤

促性腺激素瘤（FSH/LH-PitNETs）虽常见却缺乏有效药物，替莫唑胺缓解率仅17%，亟待开发新靶点。

4. 无明确谱系肿瘤

包括零细胞瘤和多激素肿瘤，表观遗传失调（如BRD4过表达）和免疫微环境抑制（FOXP3⁺ Tregs浸润）驱动其进展。

发病机制的分子拼图

GH-PitNETs中，eIF2β通过双重调控GH1转录和CD8⁺ T细胞浸润抑制参与肿瘤发生；泌乳素瘤的耐药性与ERα/PRLR-JNK-MEK/ERK-p38反馈环路密切相关；ACTH-PitNETs的USP8突变通过稳定EGFR增强POMC转录。非编码RNA网络（如miR-320a靶向BCAT1、circOMA1介导卡麦角林耐药）和代谢重编程（ER应激诱导SREBP-1c脂质合成）进一步丰富了调控维度。

治疗策略的革新与挑战

手术仍是微腺瘤（≤10 mm）首选，内镜经蝶手术对GH-PitNETs的生化缓解率>90%，但侵袭性大腺瘤（Knosp≥2级）易残留。药物疗法呈现多元化：

• SSA（奥曲肽/帕瑞肽）通过SSTR2/SSTR5抑制激素分泌，但帕瑞肽可能引发高血糖；
• DA（卡麦角林）使80%微泌乳素瘤PRL正常化，而TRIM21-ERK1/2通路激活者需联用STAT5抑制剂匹莫齐特；
• 靶向药物如BET抑制剂JQ1下调NF-κB/POMC，CUDC-907（PI3K/HDAC双重抑制剂）在ACTH-PitNET模型中显著抑制增殖。

放疗中，立体定向放射外科（SRS）对残留肿瘤控制率>95%，但50–70%患者10年内可能出现垂体功能减退。免疫治疗的突破点在于PD-L1^high亚型（如PIT1谱系），早期试验显示38%的客观反应率，但需警惕免疫相关性垂体炎。

未来展望

破解肿瘤异质性需整合单细胞测序和空间转录组技术，而跨组学生物标志物（如ctDNA甲基化谱、外泌体蛋白）将推动早诊早治。DA-SST嵌合分子（TBR-760）和基因编辑（CRISPR靶向GNAS）代表下一代精准医疗的方向，但临床转化仍需解决血脑屏障穿透和耐药克隆筛选等瓶颈。

（注：全文严格基于原文缩编，未添加非引用结论）