病毒性肝炎治疗新进展：从HBV功能性治愈到HDV联合疗法的突破

本文综述了病毒性肝炎（HBV/HCV/HDV）治疗现状与挑战，重点探讨了HBV功能性治愈（functional cure）靶点（如siRNA、CpAMs）、HDV新药Bulevirtide的临床数据，以及DAA对HCV的根治效果。研究揭示了当前治疗局限性（如HBsAg清除率<10%），并展望了基因编辑（靶向cccDNA）等前沿技术，为2030年WHO消除肝炎目标提供关键科学依据。

　　

病毒性肝炎仍是全球公共卫生重大威胁，每年导致130万人死亡，其中HBV慢性感染影响2.96亿人，而诊断率和治疗率分别仅为13%和3%。尽管HCV已可通过直接抗病毒药物(DAA)实现>95%治愈率，但HBV和HDV治疗仍面临巨大挑战——现有疗法如核(苷)酸类似物(AN)虽能抑制病毒复制，却极少实现功能性治愈（HBsAg清除）。日内瓦大学医院胃肠病与肝病科的Marie Ongaro和Francesco Negro团队在《Schweizer Gastroenterologie》发表综述，系统评估了当前疗法局限性与突破性进展。

研究采用临床数据分析（如REEF-1/2试验）、机制研究（NTCP受体抑制）及新型疗法评估（如Bepirovirsen的II期数据）。关键样本包括瑞士2023年1129例HBV报告病例，以及全球多中心临床试验队列（如MYR301研究中的HDV患者）。

HBV治疗现状
现有疗法包括PEG-IFN（每周皮下注射）和AN（如TAF/ETV），但HBsAg清除率仅3-7%。研究强调AN需长期使用，且免疫抑制患者存在病毒再激活风险（如抗PD-1治疗中发生率5.3%）。

新型靶向策略

1. NTCP抑制剂：Bulevirtide在HDV中显示36%病毒清除率，但对HBV单感染无效。
2. siRNA疗法：Bepirovirsen使9-10%患者实现HBsAg持续清除，Elebsiran联合PEG-IFN达39%血清转换。
3. CpAMs：EDP-514在28天内使HBV DNA下降2.78 log₁₀ IU/ml。

HDV突破性进展
Bulevirtide（2mg/日）联合PEG-IFN使70%患者病毒转阴，显著优于单药（22%）。而单克隆抗体BJT-778在II期试验中实现100%病毒学应答。

结论与展望
该研究系统论证了靶向cccDNA（如CRISPR技术）和免疫调节（如抗PD-1）的潜力。尽管Bulevirtide已获批用于HDV，但HBV功能性治愈仍需多靶点联合策略。这些进展为实现WHO 2030消除肝炎目标提供了关键路径，尤其对垂直传播高发地区具有重大意义。