新生儿筛查中MCADD鉴别诊断算法的优化及二次筛查效用评估

【编辑推荐】为解决新生儿筛查中MCADD（中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症）假阳性率高、鉴别诊断困难的问题，研究人员通过分析德州十年间490例异常筛查数据，建立基于DBS C8、血浆C6和C8/C10的鉴别算法，证实首次筛查即可识别所有MCADD病例，二次筛查效用有限。该研究为优化筛查策略、减少医疗负担提供了重要依据。

　　

研究背景与意义
新生儿筛查（NBS）是预防中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症（MCADD）致死性代谢危象的关键手段，但假阳性结果导致医疗成本增加和家庭焦虑。既往研究多基于单次筛查的白人群体，而德州作为多民族混居地区实施两次筛查，其MCADD筛查效能尚未明确。更棘手的是，杂合子携带者和非携带者的生化指标与真实患者存在重叠，临床亟需精准鉴别工具。此外，二次筛查对MCADD等脂肪酸氧化障碍的价值缺乏数据支持。

为应对这些挑战，德州儿童医院代谢遗传学团队分析了2013-2022年间490例异常筛查数据（含59例MCADD、233例携带者和198例非携带者），通过多指标联合分析建立鉴别算法，并首次系统评估二次筛查的临床价值。该研究发表于《Molecular Genetics and Metabolism》，为全球新生儿筛查实践提供了重要循证依据。

关键技术方法
研究采用回顾性队列设计，纳入德州东南部地区通过NBS初筛异常的病例。通过干血斑（DBS）检测C₈等酰基肉碱谱，结合血浆酰基肉碱谱（ACP）和靶向基因检测（覆盖ACADM基因4个常见突变位点）。采用Kruskal-Wallis检验比较组间差异，并通过Dunn事后检验建立鉴别算法。

研究结果

1. 生化标志物差异

• 所有MCADD病例首次筛查C₈均≥1.2 μmol/L，显著高于携带者（中位数0.42 μmol/L）和非携带者
• 血浆C₈/C₁₀比值在MCADD组达7.5，而携带者≤1.5
• 新发现p.Lys329Glu纯合突变者C₈显著高于其他基因型

2. 鉴别算法验证
联合DBS C₈（>0.9 μmol/L）、血浆C₆（>0.5 μmol/L）和C₈/C₁₀（>3.5）可100%区分MCADD与假阳性病例

3. 二次筛查效用
所有确诊案例首次筛查即被检出，二次筛查仅增加假阳性率（14%源于C₈阈值过低）

结论与展望
该研究建立了首个适用于多民族人群的MCADD鉴别诊断算法，证实通过优化阈值组合可减少90%不必要的基因检测和代谢门诊转诊。更重要的是，研究颠覆了传统认知：尽管二次筛查对某些遗传病有价值，但对MCADD这类脂肪酸氧化障碍并无增量效益。这些发现直接指导德州将C₈阈值从0.5提升至0.9 μmol/L，预计每年减少数百例假阳性。

研究者建议其他多筛查地区重新评估MCADD筛查策略，并呼吁关注低阈值政策带来的公共卫生负担。未来可探索机器学习模型整合更多生化指标，进一步提升筛查精准度。