Adropin表达揭示人体组织中昼夜节律、脂蛋白代谢与线粒体功能的跨组织调控网络

本研究针对循环adropin水平个体差异的临床意义不明问题，通过Gene-Derived Correlations Across Tissues (GD-CAT)技术系统解析了ENHO基因在20种人体组织中的共表达网络。发现肝脏adropin表达与脂蛋白代谢基因(APOC1, p=4.91x10-11)、昼夜节律调控元件(RORE)及阿尔茨海默病风险基因显著相关，动物实验证实其与骨骼肌线粒体功能关联。首次揭示血浆adropin浓度可反映肝脏脂蛋白生成及多组织代谢应激响应，为代谢性疾病诊疗提供新靶点。

　　

在代谢调控领域，adropin作为一种由ENHO基因编码的能量稳态相关肽，其血浆浓度差异的生理意义长期困扰着研究者。既往研究表明，这种分泌型蛋白可能参与糖脂代谢调控，但对其跨组织协调机制、分子通路及临床关联的认识仍存在巨大空白。更关键的是，学界对adropin是否仅作为局部组织信号分子，还是能整合全身代谢状态的核心调控因子这一基本问题尚未达成共识。

为破解这些难题，发表在《Molecular Metabolism》的研究采用创新性的Gene-Derived Correlations Across Tissues (GD-CAT)技术，构建了覆盖20种人体组织的ENHO基因共表达网络。通过整合生物信息学分析、肝脏特异性基因敲除小鼠模型及MAPT (Multidomain Alzheimer Preventive Trial)人群队列数据，研究团队首次绘制出adropin调控的多维度分子图谱。

关键技术包括：(1) GD-CAT分析识别跨组织共表达模块；(2) 肝脏特异性ENHO敲除小鼠验证组织互作；(3) 质谱检测MAPT队列血浆adropin与脂蛋白参数相关性；(4) 生物信息学预测ROR反应元件(RORE)；(5) 阿尔茨海默病GWAS数据整合分析。

肝脏主导的代谢调控网络
研究发现11种组织存在>1000个基因的adropin相关共表达模块，其中肝脏网络最具特征性。共表达基因显著富集脂蛋白代谢通路，包括载脂蛋白APOC1(p=4.91x10^-11)和APOA1(p=8.03x10^-9)。临床数据证实血浆adropin与低密度脂蛋白胆固醇呈正相关，而他汀类药物通过促进肝胆固醇外流可降低adropin水平，提示其作为肝脏脂蛋白生成标志物的潜力。

昼夜节律的分子耦合
生物信息学预测发现ENHO基因含有ROR受体响应元件(RORE)。跨组织分析显示肝脏adropin与核心时钟基因RORC的共表达网络高度重叠，非肝组织中也普遍存在adropin与局部时钟基因的强关联，表明其表达受生物钟直接调控。

代谢重编程的双向调控
adropin高表达组织普遍呈现氧化代谢通路激活（如线粒体β氧化）与合成代谢抑制（核糖体功能、细胞分裂）的特征模式。小鼠实验证实肝脏adropin缺失会导致骨骼肌线粒体功能受损，揭示其跨组织调控能量代谢的生理作用。

神经退行性疾病的新关联
海马组织adropin共表达网络显著富集阿尔茨海默病GWAS风险基因，为代谢紊乱与神经退行性变的关联提供了分子桥梁。

该研究确立了adropin作为整合昼夜节律、脂蛋白代谢与线粒体功能的核心调控因子地位。其创新性体现在三方面：首先，阐明血浆adropin浓度可反映肝脏脂蛋白代谢状态；其次，揭示ROR介导的昼夜调控是其表达基础；最后，发现adropin通过抑制合成代谢、促进氧化磷酸化实现能量再分配。这些发现为代谢综合征、心血管疾病和阿尔茨海默病的早期诊断提供了新型生物标志物，并为开发靶向生物钟-代谢轴的治疗策略奠定理论基础。