纳米杂化材料通过优化深层组织穿透与调控氧化应激增强乳腺癌光热免疫治疗

针对三阴性乳腺癌（TNBC）光热免疫治疗中光热剂渗透不足及热诱导ROS（活性氧）过载导致的免疫抑制难题，研究人员开发了负载锌离子和氯沙坦的LDH-PLD@Lst纳米杂化系统。该平台通过酸性微环境触发Zn2+与氯沙坦的序贯释放，协同降解ECM（细胞外基质）并清除ROS，显著提升肿瘤穿透深度（91.5%抑制率），同时恢复CD8+ T细胞功能，为ECM富集型肿瘤的联合治疗提供新范式。

　　

三阴性乳腺癌（TNBC）因其缺乏雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2（HER2）表达，成为乳腺癌中最具侵袭性的亚型。传统化疗效果有限，而光热疗法（PTT）通过近红外（NIR）激光诱导局部高温杀伤肿瘤细胞，并激活免疫原性细胞死亡（ICD），释放损伤相关分子模式（DAMPs）如钙网蛋白（CRT）和高迁移率族蛋白1（HMGB1），理论上可协同免疫治疗。然而，TNBC致密的细胞外基质（ECM）阻碍光热转换剂（PTCAs）渗透，且PTT产生的过量活性氧（ROS）会损伤T细胞功能，导致免疫抑制——这两大瓶颈严重制约了临床转化。

为解决上述问题，重庆某高校团队设计了一种多功能纳米杂化材料LDH-PLD@Lst，其核心创新在于整合了锌离子（Zn²⁺）负载的层状双氢氧化物（LDH）、聚多巴胺（PLD）纳米颗粒及氯沙坦。该系统通过酸性肿瘤微环境触发Zn²⁺与氯沙坦的序贯释放：Zn²⁺上调基质金属蛋白酶-2（MMP-2）降解胶原，氯沙坦则抑制癌症相关成纤维细胞（CAF）的TGF-β信号通路以减少胶原沉积，双管齐下重塑ECM结构。同时，PLD兼具光热转换与ROS清除能力，既能通过NIR照射产生高温诱导ICD，又能通过其邻苯二酚基团中和ROS，保护CD4⁺/CD8⁺ T细胞的抗肿瘤活性。

关键技术方法
研究采用水热法合成Zn²⁺负载的LDH，通过碱性条件下氧化聚合L-多巴制备小尺寸PLD，并利用π-π堆叠作用负载氯沙坦。通过原子力显微镜（AFM）表征PLD形貌，体外实验验证pH响应性释放行为。采用肿瘤球模型评估ECM穿透效果，建立TNBC小鼠模型分析体内抗肿瘤效率及免疫微环境调控机制。

研究结果

1. 材料设计与表征：AFM显示PLD为3-5 nm的纳米点状结构，LDH-PLD@Lst在pH 5.0时释放效率较pH 7.4提高3倍，证实其酸性微环境响应性。
2. ECM降解机制：Zn²⁺使MMP-2活性提升2.1倍，氯沙坦将CAF胶原分泌量降低58%，联合作用使肿瘤球中PLD渗透深度增加4.3倍。
3. 光热-免疫协同效应：NIR照射下，LDH-PLD@Lst组肿瘤抑制率达91.5%，显著高于单一治疗组。HMGB1释放量增加2.8倍，且ROS水平下降72%，CD8⁺ T细胞浸润量提升3.5倍。

结论与意义
该研究通过“ECM降解-ROS清除”双靶向策略，首次实现了光热剂深层渗透与免疫微环境修复的协同增效。LDH-PLD@Lst不仅突破传统PTT的物理屏障限制，还解决了热疗衍生的免疫抑制问题，为TNBC及其他ECM富集型肿瘤的联合治疗提供了全新思路。其创新性在于将金属离子调控（Zn²⁺）、药物靶向递送（氯沙坦）和生物材料特性（PLD）有机结合，发表于《Nano Today》的这项成果标志着纳米医学在肿瘤免疫治疗领域的重大进展。