Thiamet-G通过增强小胶质细胞STING蛋白O-GlcNAc糖基化改善帕金森病认知功能障碍

本研究针对帕金森病(PD)认知障碍的神经炎症机制，发现O-GlcNAcase抑制剂Thiamet-G(TMG)通过上调小胶质细胞STING蛋白的O-GlcNAc糖基化修饰，抑制cGAS-STING-NF-κB通路活化，显著改善鱼藤酮(ROT)诱导的PD模型小鼠认知功能，为PD认知障碍的免疫代谢调控提供新靶点。

　　

帕金森病作为仅次于阿尔茨海默病的第二大神经退行性疾病，其认知功能障碍的发生率在确诊20年后高达83%，却缺乏有效的干预手段。近年研究发现，小胶质细胞持续活化导致的突触过度修剪是认知恶化的关键因素，而先天免疫核心蛋白STING在α-突触核蛋白(α-Syn)介导的神经炎症中扮演重要角色。与此同时，蛋白质O-连接β-N-乙酰葡萄糖胺(O-GlcNAc)修饰作为连接细胞代谢与表观调控的"分子开关"，被发现可动态调节STING信号，但二者在PD认知障碍中的交互机制仍是未解之谜。

针对这一科学问题，来自湖南的研究团队在《Neurochemistry International》发表研究，系统评估了O-GlcNAcase抑制剂Thiamet-G(TMG)对PD认知功能的保护作用及其免疫代谢机制。研究采用鱼藤酮(ROT)诱导的PD小鼠模型，通过Y迷宫、新物体识别等行为学测试评估认知功能；利用免疫荧光和蛋白印迹分析海马区小胶质细胞活化状态及O-GlcNAc修饰水平；结合BV2小胶质细胞系模型，通过ELISA检测炎症因子，并运用生物信息学预测与免疫共沉淀技术验证STING的O-GlcNAc修饰位点。

TMG改善ROT诱导的PD模型小鼠认知功能
行为学实验显示，TMG治疗显著提高PD小鼠在Y迷宫新臂探索时间(提升42.7%)和新物体识别指数(增加35.2%)，同时降低海马区离子钙结合蛋白1(Iba1)⁺活化小胶质细胞密度达61.3%，证实TMG具有认知增强效应。

TMG通过O-GlcNAc修饰抑制小胶质细胞炎症反应
体外实验发现，TMG使BV2细胞总蛋白O-GlcNAc水平升高3.1倍，同时降低肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-1β(IL-1β)等促炎因子分泌量达50%-70%。生物信息学预测STING蛋白存在保守的O-GlcNAc修饰位点，免疫共沉淀证实TMG处理使STING的O-GlcNAc修饰增加2.8倍，同时其磷酸化水平降低67.5%。

讨论与意义
该研究首次揭示TMG通过增强STING蛋白O-GlcNAc糖基化，阻断其磷酸化激活，进而抑制cGAS-STING-NF-κB信号轴驱动的神经炎症。这一发现不仅阐明了O-GlcNAc修饰调控先天免疫的新机制，更提出了"免疫代谢重编程"治疗PD认知障碍的创新策略。鉴于TMG已进入阿尔茨海默病临床试验阶段，该研究为其适应症拓展至PD提供重要理论依据，具有显著的转化医学价值。研究局限性在于未解析STING具体修饰位点的功能影响，未来需通过位点突变等实验深入探索结构-功能关系。