PIEZO2基因相关疾病的遗传与临床谱系：基于26例患者的多中心研究揭示机械敏感性通道病的异质性机制

本研究针对PIEZO2机械敏感性离子通道变异导致的复杂临床表现异质性，通过多中心队列分析26例患者（含21例双等位基因变异和5例杂合变异），系统揭示了双等位基因变异以本体感觉缺失、感觉神经病变为特征，而杂合变异则表现为远端关节挛缩、眼运动受限等广泛表型，为PIEZO2相关通道病的精准诊疗提供了重要依据。

　　

在生命感知的精密系统中，机械敏感性离子通道PIEZO2如同人体内置的"力学传感器"，负责将机械刺激转化为电信号，调控本体感觉（proprioception）、触觉和内脏感觉。然而，当这个关键分子发生变异时，便会引发一系列复杂的临床表型——从婴儿期的肌张力低下、喂养困难，到进行性脊柱侧凸和关节挛缩，甚至累及眼、肺等多系统功能。尽管既往研究已发现PIEZO2与远端关节弯曲伴眼运动受限（DAIPT）等疾病相关，但其完整的基因型-表型关联谱仍存在显著空白，特别是双等位基因变异与杂合变异的病理机制差异亟待阐明。

为此，来自土耳其多个医疗中心的研究团队在《Neuromuscular Disorders》发表了迄今最大规模的PIEZO2相关疾病队列研究。通过对26例患者（1-51岁）的系统分析，研究不仅鉴定了20种PIEZO2变异（含14个新变异），更首次明确了双等位基因变异以本体感觉缺陷为核心特征，而杂合变异则呈现更广泛的临床异质性。这一发现为理解机械敏感性通道病的分子机制提供了全新视角。

关键技术方法
研究采用多中心协作模式，纳入26例经临床和遗传确诊的患者。主要技术包括：全外显子测序（WES）检测变异，家系共分离分析验证遗传模式，神经电生理评估感觉神经功能，以及详细的表型谱系建立。其中21例双等位基因变异患者来自19个近亲家系，5例杂合变异患者含3例新发（de novo）变异。

研究结果

Cohort Summary and Genetic Findings
队列中81%患者携带双等位基因变异，表现为DAIPT典型特征；19%为杂合变异，其中3例新发变异患者出现独特表型如青光眼、角膜圆锥（keratoconus）。基因型分析显示变异广泛分布于PIEZO2的跨膜结构域和羧基末端，提示功能域特异性损伤。

DISCUSSION
双等位基因变异患者均表现出严重本体感觉障碍和感觉神经传导异常，证实PIEZO2在感觉神经元中的核心作用。而杂合变异的异质性表型（如限制性肺功能、腭裂）提示PIEZO2可能通过剂量效应或显性负效应影响发育程序。值得注意的是，杂合变异中发现的骨骼畸形（跖骨融合）和眼部异常拓展了已知表型谱。

结论与意义
该研究首次系统描绘了PIEZO2相关疾病的连续谱系：双等位基因变异导致"感觉输入缺陷型"疾病，而杂合变异引发"发育调控障碍型"表型。这一发现不仅为临床诊断提供分子分型依据，更揭示了机械敏感性通道在神经发育与稳态维持中的双重作用。研究强调了对PIEZO2变异患者进行终身多系统监测的必要性，并为未来开发靶向调节剂奠定了理论基础。