Dynorphin B通过PKD/DRP-1信号通路诱导线粒体分裂在非小细胞肺癌中的治疗潜力

本研究针对非小细胞肺癌（NSCLC）中线粒体功能紊乱的难题，揭示了内源性阿片肽Dynorphin B（Dyn B）通过激活蛋白激酶D（PKD）和动力相关蛋白1（DRP1）信号通路，诱导线粒体分裂和功能障碍，从而抑制肿瘤细胞存活。研究人员通过LDH释放、ATP合成检测及线粒体形态分析等技术，证实Dyn B的剂量依赖性细胞毒性作用，并首次阐明其通过PKD/DRP1轴调控线粒体动力学的新机制，为NSCLC靶向治疗提供了潜在新策略。

　　

非小细胞肺癌（NSCLC）是全球癌症相关死亡的主要原因，约68%患者确诊时已处于晚期，5年生存率不足5%。现有治疗手段如化疗和靶向疗法存在显著局限性，尤其对线粒体动态失衡导致的化疗耐药缺乏有效干预。线粒体过度分裂会引发ATP合成减少、活性氧（ROS）累积，进而加速肿瘤进展。近年研究发现，内源性阿片肽Dynorphin B（Dyn B）在神经退行性疾病中能调节线粒体融合，但其在癌症中的作用机制尚未明确。

湖北省自然科学基金支持的研究团队在《Neuropeptides》发表论文，首次系统阐明了Dyn B通过PKD/DRP1信号通路诱导线粒体分裂的分子机制。研究采用NCI-H2087细胞系，通过LDH释放实验、γ-GPT活性检测评估细胞损伤，结合线粒体复合体I活性测定、ATP生成检测和MitoSOX染色分析功能变化，并利用MitoTracker Red染色与Western blot技术解析DRP1-S637磷酸化等关键事件。

细胞培养与处理
实验使用ATCC来源的NCI-H2087细胞系，在标准条件下培养并给予0.01-100 μM Dyn B处理。

Dyn B的细胞毒性效应
剂量实验显示10 μM以上Dyn B显著增加LDH释放和γ-GPT活性，提示细胞膜损伤。线粒体功能检测发现Complex I活性降低40%、ATP产量下降55%，同时ROS水平上升2.3倍。

核心机制发现
Western blot揭示Dyn B特异性激活PKD而非PKC，促使DRP1-S637磷酸化增强3.8倍。shRNA沉默PKD后，线粒体分裂现象完全逆转，ATP产量恢复至对照组的85%。

这项研究首次建立κ-阿片受体信号与线粒体动力学之间的联系，证实Dyn B通过PKD/DRP1轴诱导线粒体分裂的级联反应。该发现不仅拓展了阿片肽在肿瘤代谢调控中的认知，更为克服NSCLC化疗耐药提供了新靶点——针对PKD介导的线粒体分裂通路开发联合治疗方案，可能改善晚期患者预后。研究团队特别指出，Dyn B在10 μM即可产生显著效应，其治疗窗口值得进一步探索。