VEGFA通过调控血脑屏障通透性介导卒中后抑郁小鼠的焦虑抑郁样行为

卒中后抑郁(PSD)是卒中常见的神经精神后遗症，但其发病机制尚不明确。研究人员通过建立大脑中动脉闭塞(MCAO)联合足底电击的新型PSD小鼠模型，发现血管内皮生长因子A(VEGFA)表达升高导致血脑屏障(BBB)通透性增加，进而引发海马区炎症反应和抑郁样行为。使用贝伐珠单抗抑制VEGFA/VEGFR通路可修复BBB损伤并改善抑郁症状，为PSD治疗提供了新靶点。

　　

卒中后抑郁(Post-stroke depression, PSD)作为卒中患者最常见的神经精神并发症，发病率高达三分之一，但其复杂的发病机制一直是神经科学领域的难题。传统PSD动物模型存在自发抑郁率低、无法模拟心理社会应激等局限性，而慢性不可预知温和应激(CUMS)模型又存在操作复杂、周期长等缺陷。更关键的是，血脑屏障(Blood-brain barrier, BBB)功能障碍与抑郁的关联虽在慢性应激模型中被证实，但在PSD中的作用仍属空白。血管内皮生长因子A(Vascular endothelial growth factor A, VEGFA)作为调控BBB通透性的关键因子，在卒中后表达升高，但其在PSD中的角色扑朔迷离——它既是加重脑损伤的"帮凶"，又是促进血管新生和神经保护的"援军"。这种矛盾性使得探索VEGFA在PSD中的作用机制成为解开PSD病理之谜的重要突破口。

河南省生物精神病学重点实验室的研究团队在《Neuroscience》发表的研究中，创新性地采用大脑中动脉闭塞(Middle cerebral artery occlusion, MCAO)联合足底电击的方法建立PSD小鼠模型，通过行为学测试、BBB通透性检测、炎症因子分析和分子生物学技术，系统揭示了VEGFA通过调控BBB通透性参与PSD发生发展的分子机制。研究使用8周龄雄性C57BL/6J小鼠，分为对照组、单纯电击组和PSD模型组，通过悬尾实验(Tail suspension test, TST)、强迫游泳实验(Forced swimming test, FST)和高架十字迷宫评估抑郁焦虑样行为，采用伊文思蓝渗出法检测BBB通透性，ELISA检测炎症因子，Western blot分析VEGFA和紧密连接蛋白表达，并观察贝伐珠单抗干预效果。

研究发现MCAO联合电击组小鼠在TST和FST中不动时间显著延长，高架十字迷宫开放臂停留时间缩短，表现出典型抑郁焦虑样行为。与单纯电击组相比，PSD模型组BBB通透性显著增加，海马区VEGFA表达上调2.3倍，同时紧密连接蛋白Claudin-5和Occludin表达下降40%-50%，证实BBB结构完整性受损。 研究团队指出，这种新型建模方法成功模拟了卒中患者面临的生理心理双重打击。实验发现VEGFA过表达导致BBB紧密连接蛋白降解，使外周炎症因子IL-6等渗入脑内，激活小胶质细胞引发神经炎症。使用抗VEGF药物贝伐珠单抗后，BBB通透性改善，海马神经元损伤减轻，抑郁样行为显著缓解，证实VEGFA/VEGFR信号通路是PSD的关键调控靶点。 该研究首次阐明VEGFA通过"BBB破坏-神经炎症"轴参与PSD发病的新机制，为临床PSD治疗提供了理论依据。创新性的动物建模方法克服了传统模型的局限性，而VEGFA的双向调节特性提示其干预需要精确的时空控制。研究存在的局限性是仅使用雄性小鼠，未来需补充雌性动物实验以验证结论的普适性。这些发现不仅深化了对PSD病理机制的理解，也为开发靶向BBB的保护性药物开辟了新思路。