啮齿动物亚急性和慢性脑卒中模型中性别特异性细胞死亡机制的探索

为探究性别对脑卒中后亚急性期和慢性期病理机制的影响，研究人员通过光血栓模型比较雄性和雌性大鼠的病灶体积、caspase-8/AIF比值及小胶质细胞活性。结果显示雄性病灶更大且以parthanatos（AIF介导）为主，雌性则倾向caspase-8介导的凋亡，提示性别差异影响神经炎症和细胞死亡通路，为精准治疗提供新靶点。

　　

脑卒中作为全球致残的首要原因，其长期康复效果仍不理想。尽管溶栓治疗改善了短期预后，但性别差异在发病率、治疗反应和预后中的关键作用日益凸显。流行病学数据显示，男性卒中发病率更高，而女性因发病年龄较晚、寿命更长，总体疾病负担更重。这种差异被认为与性激素（如雌激素的神经保护作用）、染色体及环境因素相关。然而，关于性别如何影响脑卒中后亚急性和慢性期的细胞死亡机制，此前研究甚少。

为填补这一空白，克利夫兰诊所的研究团队在《Neuroscience Letters》发表了一项探索性研究，通过光血栓性梗死(PTS)模型，首次系统比较了雄性和雌性大鼠在卒中后2周（亚急性期）和4周（慢性期）的细胞死亡通路差异。研究采用10只雄性和10只雌性Long-Evans大鼠，通过Rose Bengal染料诱导皮层梗死，利用组织学染色分析病灶体积、凋亡相关蛋白（caspase-8和凋亡诱导因子AIF）及小胶质细胞标记物Iba-1的表达。

主要技术方法
研究采用光血栓模型(PTS)诱导局灶性脑缺血，通过立体定位和激光照射建立标准化梗死灶。组织学分析包括：① 病灶体积测量（2周和4周时间点）；② 免疫组化检测caspase-8（凋亡标志）、AIF（parthanatos标志）及Iba-1（小胶质细胞激活标志）；③ 统计学比较性别间差异。

研究结果

1. 病灶体积的性别差异：雄性大鼠在2周和4周的梗死体积均显著大于雌性（2周：11.2 mm³ vs 7.3 mm³，p=0.02；4周：9.3 mm³ vs 4.7 mm³，p=0.008）。
2. 细胞死亡通路演变：亚急性期雌性caspase-8/AIF比值显著高于雄性（2.1 vs 0.59，p=0.02），提示雌性以凋亡为主，雄性倾向parthanatos；慢性期该差异消失（6.2 vs 6.0，p=0.56），两性均转向caspase-8主导。
3. 神经炎症动态：雄性2周时Iba-1信号更强（13.7% vs 3.2%，p=0.0008），4周虽降低但仍高于雌性（5.2% vs 2.8%，p=0.06），表明雄性持续存在更活跃的小胶质细胞反应。

结论与意义
该研究揭示了性别和时间双重维度下卒中后细胞死亡机制的动态变化：亚急性期性别差异显著（雌性凋亡 vs 雄性parthanatos），而慢性期差异缩小，提示治疗窗口期可能因性别而异。雄性更严重的神经炎症（Iba-1⁺小胶质细胞）和病灶扩大，可能与缺乏雌激素的抗氧化和抗凋亡作用相关。这些发现为开发性别特异性神经保护策略提供了分子基础，尤其针对慢性期康复干预的靶点选择具有重要指导价值。

研究首次阐明慢性卒中阶段性别差异的演变规律，强调未来治疗需兼顾性别和病程阶段。如针对雄性早期抑制parthanatos（如PARP-1抑制剂）或雌性增强caspase调控，可能优化疗效。局限性包括样本量较小和仅使用年轻动物，未来需扩展至老龄模型以模拟临床人群。作者Alexandra J White等的工作为精准医学在卒中领域的应用开辟了新视角。