综述：中晚期肝细胞癌局部和全身治疗的最佳序贯策略：网状Meta分析

这篇综述通过网状Meta分析系统评估了经动脉化疗栓塞(TACE)、抗血管生成药物(AADs)和免疫检查点抑制剂(ICIs)不同序贯方案在中晚期肝细胞癌(HCC)中的疗效与安全性。研究纳入56项研究(10,456例患者)，发现TACE起始的序贯方案(TAI/TIA)显著改善总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)，而系统治疗优先方案(AIT/IA)在肿瘤客观缓解率(ORR)和疾病控制率(DCR)方面表现最优。ICIs单药治疗安全性最佳，为临床治疗决策提供了多维循证依据。

　　

引言

肝细胞癌(HCC)是全球癌症相关死亡的第三大原因，70%患者确诊时已处于中晚期，失去手术机会。TACE、AADs和ICIs是当前主要治疗手段，但最佳序贯策略尚未明确。TACE通过诱导肿瘤缺血坏死释放肿瘤相关抗原，同时触发VEGF过表达；AADs靶向VEGF通路抑制血管再生，并能逆转免疫抑制微环境；ICIs则通过阻断PD-1/PD-L1通路激活T细胞功能。三者协同可能产生"1+1+1>3"的抗肿瘤效应。

研究方法

采用贝叶斯网状Meta分析框架，系统检索截至2025年2月的PubMed、Cochrane等数据库。纳入56项研究(14项RCT和42项观察性研究)，覆盖10,456例BCLC B/C期患者。使用SUCRA曲线量化治疗排序概率，主要终点包括OS、PFS，次要终点涵盖完全缓解率(CRR)、ORR、DCR及≥3级不良事件(AEs)。

关键发现

生存获益：TACE起始方案占优

TACE-AADs-ICIs(TAI)序贯在OS(SUCRA 90.0%)和PFS(SUCRA 91.3%)方面均位列第一。具体数据表明，相比单纯TACE，TAI方案延长中位OS达11.6个月(95%CI 8.45-14.92)，PFS延长6.03个月(3.90-8.32)。这种优势可能源于：1)TACE有效降低肿瘤负荷，将"冷肿瘤"转化为"热肿瘤"；2)后续AADs抑制VEGF驱动的免疫抑制，ICIs则维持持续免疫应答。临床案例显示，LEAP-012试验中TAI方案将PFS从10.0个月提升至14.6个月。

肿瘤反应：系统治疗优先策略亮眼

AADs-ICIs-TACE(AIT)在ORR(SUCRA 85.8%)方面表现最佳，而ICIs-AADs(IA)方案获得最高DCR(SUCRA 88.1%)。值得注意的是，TACE-ICIs(TI)方案产生最高的CRR(SUCRA 83.9%)，可能与ICIs诱导的持久免疫记忆相关。IMbrave150试验中，atezolizumab+bevacizumab组约50%患者出现"鬼影肿瘤"现象——即影像学持续病灶中无活性癌细胞，解释了其卓越的DCR表现。

安全性：ICIs单药优势显著

ICIs单药治疗≥3级AEs发生率最低(SUCRA 11.7%)，而AADs-TACE组合风险最高(RR=1.37)。安全性排序与药物机制相符：AADs的VEGF抑制导致高血压、蛋白尿等靶向毒性，TACE则可能引起栓塞后综合征，而ICIs的免疫相关不良事件(irAEs)在单药时相对可控。

机制探讨

血管正常化窗口假说：AADs预处理可重塑肿瘤血管结构，提升后续TACE的化疗药物递送效率。TACTICS试验证实，sorafenib先行的患者TACE特异性PFS达22.1个月，显著优于单纯TACE(9.0个月)。
免疫协同效应：TACE释放的肿瘤抗原被ICIs活化的DC细胞提呈，而AADs解除MDSC等免疫抑制细胞的作用，形成正向循环。实验显示，三联方案肿瘤浸润CD8⁺T细胞密度较单药提升3-5倍。

临床启示

1. TACE适用人群：对于肝功能良好(Child-Pugh A)、肿瘤负荷中等(up-to-7标准内)患者，推荐TAI/TIA序贯策略
2. 系统治疗优先场景：存在门静脉癌栓(PVTT)或TACE难治性患者，可采用AIT方案快速减瘤
3. 个体化转换：获得深度缓解(如mRECIST评估CR)时，应考虑联合局部根治性治疗

未来方向

需进一步探索：1)生物标志物指导的精准序贯策略；2)DEB-TACE与cTACE的差异影响；3)新型ICIs(如双特异性抗体)在三联方案中的价值。当前多项III期试验(NCT04912765等)正在验证这些科学假设。