珊瑚来源TRPV1激动肽DrKuz1通过NF-κB/MAPK通路抑制神经炎症的机制研究

本研究从珊瑚Dipsastraea rotumana转录组中鉴定出新型Kunitz型肽DrKuz1，通过分子对接和动态模拟证实其与TRPV1关键激活位点结合，功能实验显示DrKuz1可激活TRPV1介导的钙内流，并在LPS诱导的小鼠小胶质细胞和斑马鱼模型中显著降低NO、IL-1β、IL-6、TNF-α和COX-2等炎症因子水平。研究首次揭示珊瑚肽通过调控NF-κB和MAPK信号通路发挥抗神经炎症作用，为神经退行性疾病治疗提供了新型候选药物。

　　

神经炎症是阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病的关键病理特征，小胶质细胞过度活化释放的促炎因子会加速神经元损伤。瞬时受体电位香草酸亚型1（TRPV1）作为钙离子通道，其激活可调控小胶质细胞功能，但天然TRPV1激动剂的来源有限。珊瑚等海洋生物富含具有神经活性的多肽，但珊瑚来源的TRPV1调节肽尚未被系统探索。

澳门大学的研究团队通过转录组分析从石珊瑚Dipsastraea rotumana中鉴定出7种Kunitz型肽（DrKuz1-7），其中DrKuz1通过分子对接和分子动力学模拟显示与TRPV1的GLU648、GLU651等关键残基稳定结合。钙成像实验证实DrKuz1可特异性激活TRPV1介导的钙内流，其效应强于辣椒素（CAP）。在LPS诱导的BV-2小胶质细胞炎症模型中，DrKuz1显著抑制iNOS、IL-1β、IL-6、TNF-α和COX-2的表达，并通过抑制IKKα/β、IκBα、p65的磷酸化阻断NF-κB信号通路，同时下调p38、JNK和ERK的磷酸化水平。斑马鱼在体实验进一步验证DrKuz1可逆转LPS诱导的运动障碍并降低炎症因子水平。该研究发表于《Pharmacological Research》，首次揭示珊瑚源肽通过TRPV1-NF-κB/MAPK轴发挥抗神经炎症作用。

研究采用转录组测序结合生物信息学筛选活性肽，通过分子对接（ZDOCK）和分子动力学模拟（GROMACS）分析肽-TRPV1相互作用；采用钙荧光成像和微量热泳动（MST）验证结合活性；通过ELISA、qPCR和Western blot检测炎症因子；建立LPS诱导的BV-2细胞和斑马鱼神经炎症模型评估药效。

研究结果显示：1）DrKuz1与TRPV1的亲和力（EC₅₀=10.735 μM）显著高于其他肽；2）DrKuz1使TRPV1-肽复合物的溶剂可及表面积（SASA）降低至1132.984 nm²，提示结构稳定性；3）在10 μM浓度下，DrKuz1对IL-6的抑制率（68.3%）优于CAP（52.1%）；4）转录组分析发现DrKuz1可下调IL-17和NOD样受体信号通路相关基因。

该研究创新性地发现珊瑚肽DrKuz1作为TRPV1新型激动剂，通过多通路协同作用缓解神经炎症，其作用机制涉及：1）直接激活TRPV1引发钙内流；2）抑制Ca²⁺依赖的NF-κB核转位；3）调控MAPK磷酸化级联反应。这为开发靶向TRPV1的神经炎症治疗药物提供了先导化合物，同时拓展了海洋药物在神经退行性疾病领域的应用前景。