综述：破解EGFR密码：癌症生物学、耐药机制与未来治疗前沿

这篇综述系统梳理了EGFR（表皮生长因子受体）在肿瘤发生发展中的核心作用，深入解析了其突变谱系、信号通路调控网络及耐药机制，重点探讨了针对经典突变（如19del/L858R）、耐药突变（如T790M/C797S）和罕见变体（如20ins）的靶向治疗策略，涵盖TKIs（酪氨酸激酶抑制剂）、单抗、ADC（抗体偶联药物）、PROTAC（蛋白降解靶向嵌合体）等创新疗法在NSCLC（非小细胞肺癌）、GBM（胶质母细胞瘤）等恶性肿瘤中的临床进展与挑战。

　　

EGFR信号通路的生物学奥秘与抗癌攻坚

作为ErbB家族的核心成员，EGFR（HER1/ErbB1）是由1210个氨基酸构成的跨膜糖蛋白，其结构包含胞外配体结合域（ECD）、跨膜区和胞内酪氨酸激酶域。当EGF（表皮生长因子）等配体结合时，EGFR通过二聚化触发自磷酸化，激活下游RAS/RAF/MEK/ERK、PI3K/AKT、JAK/STAT等多条致癌通路。在非小细胞肺癌（NSCLC）中，约50%亚洲患者携带EGFR突变，其中19号外显子缺失（19del）和L858R点突变占比高达90%，对一代TKIs（如吉非替尼）极为敏感。

耐药迷宫的破解之道

T790M"守门员"突变通过增强ATP结合力导致一代TKI失效，而三代药物奥希替尼能特异性抑制T790M，却面临C797S突变的新挑战。有趣的是，C797S与T790M的顺式（cis）排列会引发全面耐药，而反式（trans）排列时联合使用一、三代TKI仍有效。除经典突变外，20号外显子插入（20ins）因其独特的空间位阻，对传统TKIs反应差，但新型药物Mobocertinib展现出突破性疗效。

肿瘤的"变形记"与代谢重编程

约15%耐药患者会发生小细胞肺癌（SCLC）转化，其特征性RB1/TP53缺失提示需联合铂类化疗。更微妙的是，胆固醇代谢重编程通过脂筏聚集促进EGFR-Src相互作用，而ERRα通路激活则维持了耐药细胞的氧化还原平衡。使用他汀类药物联合ERRα抑制剂XCT790，可显著逆转奥希替尼耐药。

创新疗法：从分子胶水到智能导弹

第四代TKIs如BLU-945采用变构结合策略，对三重突变（19del/T790M/C797S）保持活性。PROTAC技术则更激进——EAI045通过招募E3连接酶直接降解突变EGFR，而双特异性抗体Amivantamab同时靶向EGFR/MET，阻断旁路激活。在ADC领域，HER3靶向的Patritumab deruxtecan在经治患者中实现39%的客观缓解率，其拓扑异构酶I载药系统展现出"旁观者效应"，可杀伤异质性肿瘤群体。

免疫治疗的冰与火之歌

尽管EGFR突变肿瘤PD-L1表达升高，但免疫检查点抑制剂单药响应率不足20%。IMpower150研究揭示，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+化疗的三联方案使EGFR突变亚组中位生存期突破29个月。而CAR-T疗法通过靶向EGFRvIII等新抗原，在胶质瘤临床试验中显示出颅内病灶缩小的曙光。

未来战场：时空维度下的精准打击

液体活检技术正实现耐药突变的动态监测，而人工智能辅助的蛋白质降解剂设计有望攻克"不可成药"靶点。值得关注的是，针对EGFR糖基化修饰（如K521去唾液酸化）的表观遗传调控，以及YAP/TAZ-TEAD转录复合物抑制剂，可能成为下一代联合治疗的突破口。这场跨越60年的科学攻坚证明：唯有持续解码EGFR的生物学密语，才能为癌症患者点亮真正的希望之光。