氟西汀重定位为抗毒力剂对抗铜绿假单胞菌的机制研究及治疗潜力

本研究针对日益严重的抗生素耐药性问题，创新性地将抗抑郁药氟西汀(FLU)重定位为抗毒力剂，通过抑制铜绿假单胞菌(PAO1)的群体感应(QS)系统和细菌间谍活动，显著降低其生物膜形成、毒力因子分泌及宿主侵袭能力。实验证实FLU在亚抑菌浓度下可下调lasI/R、rhlI/R等QS基因表达，并与抗生素协同增效，为耐药菌感染提供了新型辅助治疗策略。

　　

抗生素耐药性已成为全球健康危机，铜绿假单胞菌(PAO1)作为典型的多重耐药病原体，其生物膜形成能力和毒力因子调控机制使传统抗生素治疗陷入困境。群体感应(QS)系统和细菌对宿主神经递质的"间谍活动"是调控毒力的关键环节，这为开发不直接杀伤细菌却能削弱其致病力的抗毒力策略提供了新思路。沙特阿拉伯哈伊勒大学联合埃及扎加齐克大学的研究团队发现，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)类抗抑郁药氟西汀(FLU)能通过双重干扰QS系统和PmrAB双组分系统，显著降低PAO1的致病性，相关成果发表于《Future Journal of Pharmaceutical Sciences》。

研究采用亚抑菌浓度(1/4-1/2 MIC)下的表型分析结合基因表达检测等关键技术：通过结晶紫染色评估生物膜抑制，比色法量化蛋白酶/弹性蛋白酶等毒力因子，RT-qPCR分析QS基因表达，HeLa细胞侵袭实验和小鼠保护模型验证体内效果，棋盘法检测与抗生素的协同作用。

主要研究结果
抗菌和抗生物膜活性：FLU在200 μg/mL表现抑菌效果，亚抑菌浓度不影响细菌生长但显著抑制生物膜形成(1/2 MIC时达59%)，并能清除15-21%已形成生物膜， Congo红染色显示其减少胞外多糖产量21-29%。

抗毒力作用：FLU使蛋白酶、溶血素、弹性蛋白酶产量分别降低40%、28.5%、28.5%，色素类毒力因子pyocyanin和pyoverdine减少45.5-55.5%，鼠李糖脂合成下降58%， swarm运动能力抑制63.5%。

致病性减弱机制：RT-qPCR显示FLU显著下调QS系统基因lasI/R、rhlI/R、pqsA/R表达，同时干扰细菌感知宿主的PmrAB双组分系统。

体内外验证：HeLa细胞侵袭实验表明FLU降低50%细菌入侵，小鼠保护模型中存活率提升50%，组织载菌量减少且炎症损伤减轻。

协同增效：与环丙沙星等联用时的FIC指数≤0.5，呈现协同效应，如环丙沙星MIC从4 μg/mL降至1 μg/mL。

该研究首次阐明FLU通过双重阻断QS通讯和细菌间谍活动发挥抗毒力作用的分子机制。在保持细菌存活压力下，FLU破坏PAO1的致病网络而非直接杀菌，这种" disarmament"策略可延缓耐药性发展。其与现有抗生素的协同效应为临床治疗耐药性感染提供了新思路，特别是针对导管相关感染等生物膜疾病。研究为精神药物重定位抗感染治疗提供了直接证据，但需进一步优化给药方案以平衡中枢神经系统作用与抗菌需求。这一发现也为开发靶向神经递质感知通路的新型抗毒力药物开辟了方向。