靶向Nrf2/MIB2/GPX4轴：蒲公英醇通过铁死亡抑制乳腺癌的分子机制研究

乳腺癌治疗面临耐药性和复发转移的挑战，本研究首次揭示天然三萜类化合物Taraxerol通过靶向Nrf2转录活性，促进E3泛素连接酶MIB2介导的GPX4泛素化降解，诱导铁死亡（ferroptosis），显著抑制乳腺癌细胞增殖。该发现为开发新型铁死亡诱导剂提供了理论依据，论文发表于《Phytomedicine》。

　　

乳腺癌是全球女性发病率最高的恶性肿瘤，尽管现有治疗手段不断进步，但耐药性和复发转移仍是临床面临的重大挑战。铁死亡作为一种新型程序性细胞死亡方式，因其独特的铁依赖性脂质过氧化特征，成为肿瘤治疗的新靶点。然而，如何精准调控铁死亡关键通路仍是未解难题。蒲公英作为传统中药，其活性成分Taraxerol虽已被证实具有抗肿瘤作用，但具体机制尚未阐明。

延边大学的研究团队在《Phytomedicine》发表的研究首次揭示，Taraxerol通过靶向调控Nrf2（核因子E2相关因子2）/MIB2/GPX4（谷胱甘肽过氧化物酶4）轴诱导乳腺癌铁死亡。研究采用MTT法检测细胞增殖，通过检测Fe²⁺、GSH（谷胱甘肽）和MDA（丙二醛）水平证实铁死亡特征，结合网络药理学、分子对接和双荧光素酶报告基因实验阐明分子机制，并利用异种移植瘤模型验证体内效果。

Taraxerol抑制乳腺癌细胞增殖并诱导凋亡
通过剂量梯度实验证实Taraxerol能以时间和浓度依赖性方式抑制SK-BR-3和MDA-MB-468细胞增殖，IC50值分别为84.48 μM和100.5 μM（48小时）。

Taraxerol触发铁死亡特征性改变
处理组细胞内Fe²⁺和MDA水平显著升高，GSH含量降低，同时伴随脂质ROS积累，这些变化可被铁死亡抑制剂Ferrostatin-1逆转。

Nrf2是Taraxerol的关键作用靶点
网络药理学预测和分子对接显示Taraxerol与Nrf2蛋白结合能达-8.1 kcal/mol。实验证实Taraxerol通过抑制PI3K/AKT/mTOR通路下调Nrf2表达，进而减少其调控的抗氧化元件（ARE）如NQO1和FTH的转录。

MIB2介导GPX4泛素化降解
Co-IP实验发现Taraxerol增强E3泛素连接酶MIB2与GPX4的结合，促进GPX4的K48连接型泛素化降解，该过程依赖Nrf2的转录调控。

体内实验验证抗肿瘤效果
异种移植模型显示Taraxerol处理组肿瘤体积缩小42.7%，且组织内GPX4蛋白水平显著降低，铁死亡标志物升高。

该研究不仅阐明Taraxerol通过Nrf2/MIB2/GPX4轴诱导铁死亡的分子机制，还为天然产物靶向铁死亡治疗乳腺癌提供了范例。值得注意的是，Taraxerol对正常乳腺细胞MCF-10A的毒性显著低于肿瘤细胞（IC50 >200 μM），提示其良好的安全性。这一发现为开发基于铁死亡的新型抗癌药物开辟了道路，尤其对解决三阴性乳腺癌等难治性亚型的治疗困境具有重要价值。