综述：ST3GAL家族在癌症中的多面性作用：机制见解与治疗意义

这篇综述系统阐述了ST3GAL家族介导的α-2,3-唾液酸化（sialylation）在肿瘤增殖、转移、免疫逃逸和耐药性中的核心作用，揭示了其通过唾液酸-Siglec轴调控免疫抑制微环境（ITME）的分子机制，为癌症生物标志物和靶向治疗提供了新视角。

　　

基因定位与结构特征

人类ST3GAL家族包含6个成员（ST3GAL1-6），分布于不同染色体位点，编码具有保守唾液酸转移酶结构域（GT29）的Ⅱ型跨膜糖蛋白。其催化口袋中高度保守的"唾液酸基转移酶三联体"（SXD、GTSD和HP motif）通过CMP-Neu5Ac介导α-2,3糖苷键形成。

组织特异性表达模式

ST3GAL成员呈现显著的组织表达异质性：ST3GAL1在胎盘和淋巴结高表达，而ST3GAL5特异性富集于神经组织。这种分布差异暗示其功能多样性——例如ST3GAL5合成的神经节苷脂GM3可抑制VEGFR和TGFR信号通路，展现抑癌特性。

肿瘤进展的双刃剑机制

ST3GAL家族通过差异化修饰驱动肿瘤恶性转化：

• 促癌作用：ST3GAL1/3/4通过生成sLe^x/sLe^a抗原增强肿瘤细胞与内皮细胞粘附，促进转移；ST3GAL1还激活EGFR/Integrin信号通路加速增殖
• 抑癌作用：ST3GAL5产物GM3通过阻断生长因子受体二聚化抑制下游致癌信号

免疫调控新范式

ST3GAL介导的唾液酸化修饰与Siglec（如Siglec-7/9/15）结合后，触发免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIM）募集SHP-1/2磷酸酶，直接抑制NK细胞和T细胞活性。这种"唾液酸-Siglec刹车"机制是肿瘤免疫逃逸的关键环节。

治疗转化前景

针对ST3GAL的干预策略显示出多维潜力：

1. 小分子抑制剂阻断其催化活性
2. 唾液酸酶降解肿瘤细胞表面唾液酸帽
3. 抗Siglec抗体解除免疫抑制
   值得注意的是，ST3GAL成员的时空表达特异性要求精准的靶向给药系统设计。

挑战与展望

当前研究存在三大瓶颈：

1. ST3GAL同工酶底物选择性的结构基础尚未完全解析
2. 唾液酸化动态变化与肿瘤异质性的关联机制需单细胞技术阐明
3. 靶向干预可能影响神经组织GM3合成导致毒副作用
   未来需结合冷冻电镜技术和类器官模型推进转化研究。