FKBP5缺失通过增强钙调磷酸酶活性选择性损害NMDAR依赖性长时程抑制：对应激韧性的机制启示

本研究针对FKBP5基因缺失如何影响海马突触可塑性的科学问题，通过动物实验发现FKBP5敲除（KO）雄性小鼠表现出NMDAR依赖性长时程抑制（LTD）选择性受损，而长时程增强（LTP）保持完整。机制上揭示钙调磷酸酶（calcineurin）活性增强是关键因素，为应激相关精神障碍（如PTSD、MDD）的靶向治疗提供新思路。

　　

在神经科学领域，应激如何重塑大脑功能一直是核心议题。糖皮质激素受体（GR）的调控因子FKBP5作为"分子刹车"，其基因变异与创伤后应激障碍（PTSD）、抑郁症（MDD）等疾病密切相关。临床研究发现，携带FKBP5风险等位基因的个体更易受创伤影响，动物实验则显示FKBP5敲除（KO）小鼠表现出惊人的应激韧性。但令人困惑的是，尽管海马体富含GR，FKBP5缺失却未引起明显的突触传递改变。这种矛盾现象促使韩国Konkuk大学的研究团队深入探索FKBP5在突触可塑性中的精确作用，相关成果发表于《Progress in Neurobiology》。

研究采用电生理记录、药理学干预等关键技术，通过对FKBP5 KO雄性小鼠海马脑片的分析，结合皮质酮（corticosterone）诱导的GR激活实验，系统评估了长时程增强（LTP）和不同类型长时程抑制（LTD）的变化特征。

FKBP5 KO海马神经元突触输出响应降低
输入-输出曲线显示，KO小鼠在相同刺激强度下场兴奋性突触后电位（fEPSP）斜率显著低于野生型（WT），静息膜电位超极化可能是潜在原因。这一发现提示FKBP5缺失可能通过改变神经元基础电生理特性影响突触效能。

双向突触可塑性的选择性改变
theta爆发刺激诱导的LTP在KO小鼠中保持完整，但低频率刺激（LFS）诱导的NMDAR依赖性LTD显著受损。值得注意的是，代谢型谷氨酸受体1（mGluR1）和内源性大麻素受体1（eCB1R）介导的LTD未受影响，表明FKBP5特异性调控NMDAR通路。

钙调磷酸酶活性的关键作用
药理学实验揭示，KO小鼠中增强的钙调磷酸酶（calcineurin）活性是LTD受损的核心机制。使用钙调磷酸酶抑制剂环孢素A（cyclosporin A）可挽救LTD缺陷，而激活剂佛波酯（PMA）则模拟KO表型。这证实FKBP5通过负调控calcineurin维持NMDAR-LTD的平衡。

GR激活的差异性响应
皮质酮孵育阻断WT小鼠的LTP诱导，但对KO小鼠无效，这与前额叶皮层的研究结论一致，表明FKBP5缺失导致GR信号通路脱敏。

这项研究首次阐明FKBP5-calcinurin轴在NMDAR-LTD调控中的特异性作用，为理解应激韧性分子机制提供新视角。临床意义在于：FKBP5风险等位基因携带者可能因calcinurin过度激活导致突触可塑性失衡，这为开发靶向calcinurin的精神障碍干预策略奠定理论基础。未来研究可进一步探索FKBP5在不同脑区突触可塑性中的异质性作用，以及其与其它应激相关通路的交互机制。