新型二苯乙烯苷类化合物Gaylussacin通过激活SIRT1抑制MMP-12表达缓解重金属诱导的慢性阻塞性肺疾病

研究人员针对环境重金属（Pb/Cd）暴露诱发的慢性阻塞性肺疾病（COPD）发病机制不明、缺乏有效治疗药物的问题，通过建立小鼠COPD模型，结合转录组学和单细胞测序技术，发现巨噬细胞MMP-12（基质金属蛋白酶-12）是Pb/Cd诱导肺损伤的关键效应分子。通过筛选天然二苯乙烯类化合物，首次揭示从东方蕨类植物中分离的Gaylussacin能通过激活SIRT1（沉默信息调节因子1）通路显著抑制MMP-12表达，改善肺功能并减轻肺泡损伤。该研究为环境因素诱发的COPD提供了新型治疗策略，相关成果发表于《Redox Biology》。

　　

随着空气污染加剧，重金属铅（Pb）和镉（Cd）等环境毒物通过呼吸道沉积引发的慢性阻塞性肺疾病（COPD）已成为全球第三大死因。这类疾病以不可逆的气流受限为特征，目前临床治疗仅能缓解症状，无法阻断疾病进展。尤其值得注意的是，巨噬细胞介导的慢性炎症被认为是COPD的核心发病机制，但环境重金属如何特异性激活巨噬细胞、以及能否通过天然化合物干预这一过程，始终是学界亟待解决的难题。

针对这一科学问题，首尔国立大学药学院的研究团队开展了一项突破性研究。研究人员首先建立了一种创新的小鼠模型，通过特殊雾化系统让小鼠长期吸入Pb/Cd混合气溶胶，成功模拟了人类环境暴露诱发的COPD典型病理特征：肺泡结构破坏、黏液高分泌、氧化应激和细胞凋亡。转录组分析揭示，Pb/Cd暴露显著上调了肺部促炎因子和脂代谢相关基因，其中巨噬细胞特异性表达的MMP-12（基质金属蛋白酶-12）尤为突出。单细胞测序技术进一步锁定MMP-12高表达的肺泡巨噬细胞亚群是驱动肺损伤的关键效应细胞。

研究团队从东方蕨类植物Pentarhizidium orientale中分离得到一种新型二苯乙烯苷类化合物Gaylussacin，发现其能显著抑制Pb/Cd诱导的MMP-12表达。机制研究表明，Gaylussacin通过激活NAD⁺依赖性去乙酰化酶SIRT1，下调组蛋白乙酰化水平，从而阻断炎症相关基因转录。在弹性蛋白酶（PPE）诱导的肺气肿模型中，口服Gaylussacin不仅改善肺静态顺应性，还显著降低肺泡细胞凋亡、活性氧（ROS）生成和炎症浸润。药代动力学分析发现该化合物口服后迅速转化为活性代谢物pinosylvic acid，且在不同器官来源的正常细胞系中均未显示毒性。

关键技术方法包括：1）建立Pb/Cd雾化暴露的COPD小鼠模型；2）采用bulk RNA-seq和单细胞RNA-seq（10× Genomics平台）解析肺部转录组变化；3）通过流式分选技术分离组织驻留型（TR-AMs）和骨髓来源型（Mo-AMs）肺泡巨噬细胞；4）LC-MS/MS分析化合物药代动力学特征；5）FlexiVent系统评估肺功能参数。

研究结果部分：

1. 重金属暴露诱导COPD样病理改变：Pb/Cd联合暴露产生协同效应，导致肺泡平均线性截距（MLI）增加2.1倍，同时伴随DHE（二氢乙啶）检测的ROS水平升高和TUNEL阳性凋亡细胞增多。
2. 巨噬细胞MMP-12的核心作用：单细胞测序显示Pb/Cd组肺泡巨噬细胞MMP-12表达较对照升高4.3倍（p<0.001），而AT2细胞等上皮细胞亚群无显著变化。人类COPD组织分析验证了这一发现。
3. Gaylussacin的靶向干预：在MH-S巨噬细胞系中，10 μM Gaylussacin使Pb/Cd诱导的MMP-12蛋白表达降低72%，其作用效果优于经典SIRT1激活剂白藜芦醇。
4. 体内治疗效果：40 mg/kg剂量口服治疗5周后，PPE模型小鼠的肺静态顺应性恢复至正常组85%，肺泡壁iNOS⁺巨噬细胞减少63%。

这项研究首次阐明环境重金属通过SIRT1-MMP-12轴诱发COPD的分子机制，并发现植物源性Gaylussacin可作为安全有效的干预剂。其创新性体现在：1）揭示Pb/Cd协同作用的病理学基础；2）确立MMP-12作为环境相关COPD的生物标志物；3）开发出具有临床转化潜力的口服活性化合物。该成果为防治大气污染相关的呼吸系统疾病提供了新思路，也为天然药物开发提供了重要范例。