人源iPSC衍生的脑类器官揭示催产素通过调控小胶质细胞清除Aβ病理的神经保护机制

本研究针对阿尔茨海默病（AD）中Aβ沉积引发的神经炎症和神经元损伤，利用人iPSC来源的脑类器官（hCOs）模型，首次证实催产素（OXT）通过激活小胶质细胞TREM2依赖的吞噬作用清除Aβ，并恢复神经元网络功能，为AD治疗提供了新靶点。

　　

阿尔茨海默病（AD）是困扰全球的神经退行性疾病，其核心病理特征包括β淀粉样蛋白（Aβ）沉积和神经炎症。尽管动物模型研究已发现催产素（OXT）可能通过调节小胶质细胞功能缓解AD症状，但人类与啮齿类动物的小胶质细胞在发育和免疫应答上存在显著差异，导致研究成果难以转化。此外，传统模型无法完全模拟人脑复杂的神经元网络活动。为此，国外研究团队利用人诱导多能干细胞（iPSC）构建脑类器官（hCOs），结合多学科技术揭示了OXT在人类神经组织中的保护机制，相关成果发表于《Regenerative Therapy》。

研究采用人iPSC分化为hCOs模拟AD早期病理，通过外源性Aβ_1–42诱导毒性。关键实验技术包括：免疫组化分析Aβ沉积和凋亡标志物、实时荧光定量PCR（RT-qPCR）检测基因表达、钙成像和微电极阵列（MEA）记录神经元电活动，以及免疫荧光共定位OXTR与Iba1阳性小胶质细胞。

3.1. 脑类器官模型的构建与验证
通过分阶段诱导iPSC生成hCOs，50天后形成具有皮层分层结构的类脑组织，表达FOXG1、Tuj1等神经标志物，并具备功能性神经元网络（图2）。

3.2. Aβ毒性模型的建立
3 μM Aβ_1–42处理48小时后，hCOs表面出现Aβ沉积，伴随神经元放电频率下降和钙振荡紊乱，成功模拟AD病理特征（图3）。

3.3. OXT的浓度依赖性保护作用
0.1-1 μM OXT预处理显著减少Aβ沉积和凋亡蛋白caspase-3表达，其中0.1 μM效果最佳（图4）。

3.4. 神经元功能恢复
OXT恢复Aβ-hCOs的钙信号同步性和MEA记录的放电频率，证实其对神经网络功能的保护（图5）。

3.5. 小胶质细胞机制解析
OXT促进Iba1阳性小胶质细胞向Aβ斑块聚集，上调吞噬受体TREM2表达，且OXTR与Iba1共定位提示直接作用（图6）。

讨论部分指出，OXT通过双重机制发挥神经保护作用：一是抑制小胶质细胞过度炎症反应，二是增强其TREM2介导的Aβ清除能力。研究首次在人类模型中证实OXT的功能可塑性，其临床优势在于OXT已是安全性获准的肽类药物。局限性在于当前模型依赖外源性Aβ，未来需结合家族性AD突变类器官进一步验证。该成果为开发靶向神经-免疫交互的AD疗法提供了理论依据。