醛负荷作为轻度创伤性脑损伤的客观影像学生物标志物：基于ProxyNA3-CEST MRI的创新诊断策略

针对轻度创伤性脑损伤（mTBI）缺乏客观诊断工具的临床难题，加拿大渥太华大学团队通过开发三维皮质模拟支架和新型化学交换饱和转移（CEST）MRI对比剂ProxyNA3，首次实现活体醛类代谢物动态成像。研究发现年龄增长和ALDH2（醛脱氢酶2）缺陷会加剧损伤后脑内醛负荷，且醛水平升高早于星形胶质细胞活化。该成果发表于《npj Imaging》，为mTBI的精准诊断和预后评估提供了全新视角。

　　

研究背景与意义
每年全球超过5000万人遭受创伤性脑损伤（TBI），其中90%属于轻度（mTBI），但现有诊断依赖主观症状评估和排除性检查，缺乏客观生物学标志物。更棘手的是，老龄化人群和ALDH2基因缺陷者（占全球8%）可能面临更严重的神经损伤风险，但机制不明。传统影像学如CT对结构性损伤不敏感，而血液标志物GFAP（胶质纤维酸性蛋白）存在时空局限性。这一诊断困境背后，是学界对mTBI后早期代谢紊乱——尤其是氧化应激衍生的神经毒性醛类物质——缺乏动态监测手段。

研究设计与方法
渥太华大学Adam J. Shuhendler团队联合多学科开展研究：

1. 体外模型：构建力学特性匹配小鼠皮质的3D胶原支架，植入原代神经元后施加26%应变模拟脑震荡，使用醛敏感荧光探针5MeONA₃实时监测损伤后醛类产生；
2. 动物模型：建立清醒状态闭合性头部撞击（ACHI）小鼠模型，通过行为学测试（神经功能缺损评分NSS、网格行走）和动态对比增强MRI（DCE-MRI）验证模型可靠性；
3. 影像技术：开发新型CEST-MRI对比剂ProxyNA₃，其与醛类形成腙键后产生信号，实现全脑醛负荷定量绘图；
4. 机制研究：比较年轻/老年、ALDH2^+/+/^+/-/^-/-基因型小鼠损伤后醛动态变化与星形胶质细胞活化时序。

主要发现
醛类在体外皮质模拟支架中的产生
通过定制化胶原支架（外层交联胶原模拟脑皮质刚度，内层2 mg/mL胶原支持神经元生长）证实：机械冲击5分钟内神经元胞质出现醛类富集焦点（图1E），48小时内呈先升后降趋势，且不影响细胞存活。这一现象在人多能干细胞衍生的皮质神经元中同样存在，提示醛类可能是跨物种保守的mTBI早期标志物。

清醒闭合性头部撞击模型的建立
优化撞击参数发现5 m/s速度、7 mm深度、0.3 s停留时间的单次冲击可诱导短暂运动缺陷（网格行走失误率从6%升至18.8%），但不引起颅骨骨折、颅内出血或血脑屏障破坏（图2D-I）。该模型克服了麻醉神经保护作用的干扰，更贴近人类脑震荡病理过程。

ProxyNA₃-CEST MRI活体醛负荷绘图
在ALDH2缺陷和老年小鼠中观察到更显著的醛信号增强：年轻野生型小鼠伤后2天脑醛信号增幅最低，而老年ALDH2^-/-小鼠信号最强（图5A-C）。值得注意的是，醛水平在伤后7天恢复基线，早于GFAP表达上调（图6A-D），提示醛类可能是神经炎症的启动因素而非结果。

讨论与展望
该研究首次将醛负荷确立为mTBI的客观影像学生物标志物，其创新性体现在三方面：

1. 诊断窗口前移：ProxyNA₃-CEST MRI可捕捉伤后48小时内的醛爆发，比现有GFAP检测提前5天；
2. 风险分层价值：ALDH2缺陷和老龄化被证实是醛清除能力下降的危险因素，为精准医疗提供依据；
3. 机制新见解：醛类作为NF-κB通路上游激活剂，可能通过促进星形胶质细胞活化加剧继发性损伤。

未来需进一步明确醛类亚型组成及其与长期预后的关联。研究者正将ProxyNA₃转化为PET示踪剂，有望实现全脑定量成像。这项技术突破不仅为运动医学和军事医学提供新型诊断工具，也为开发ALDH2靶向神经保护剂开辟了新思路。

（注：文中所有数据均来自原文，未添加外部引用；专业术语如CEST-MRI首次出现时已标注英文全称；基因符号ALDH2^-/-等保留原文格式）