乳腺癌与结直肠癌易感基因种系变异在垂体瘤患者中的遗传图谱研究

本研究针对垂体瘤遗传机制中存在的"缺失遗传性"问题，通过NGS panel对136例垂体瘤患者的26个乳腺癌和结直肠癌易感基因进行检测。发现6%患者携带ATM、BRCA2、CHEK2等基因的致病性种系变异，尤其在错配修复基因(MMR)中变异率高于普通人群(1.5% vs 0.36%)。研究为阐明癌症易感基因在垂体瘤发生中的潜在作用提供了新证据，对拓展垂体瘤遗传筛查范围具有重要临床意义。

　　

垂体这个豌豆大小的器官虽小，却掌控着人体激素分泌的"总开关"。当垂体细胞发生异常增殖形成肿瘤时，可能导致巨人症、库欣病等多种内分泌紊乱。虽然已知MEN1、AIP等基因与家族性垂体瘤相关，但约90%的家族病例仍无法用现有知识解释，这种"缺失遗传性"问题长期困扰着研究人员。更令人困惑的是，越来越多病例报告显示，传统认为导致乳腺癌、肠癌的易感基因变异患者，竟也出现了垂体瘤。这些线索是否暗示着癌症易感基因在垂体瘤发生中扮演着不为人知的角色？

为解开这个谜团，澳大利亚加文医学研究所等机构的研究人员开展了一项开创性研究。他们收集了136例垂体瘤患者（包括84例疑似家族性和52例散发病例）的血液样本，采用包含26个乳腺癌和结直肠癌易感基因的NGS panel进行检测，并与gnomAD数据库的普通人群数据进行比对。研究主要运用了靶向二代测序技术、VarSome平台变异分类系统、ProxECAT统计方法等关键技术，特别关注了种系变异与体细胞变异的区别。

在"Yield of germline variants"部分，研究在8例患者中鉴定出9个致病性/可能致病性(P/LP)种系变异，涉及ATM、BRCA2、CHEK2等基因。其中MLH1 c.794G>T变异位于保守的Arg-265残基，可能通过影响ATP酶活性参与肿瘤发生。值得注意的是，一名患者同时携带MLH1和APC基因变异，表现出肾细胞癌和黑色素瘤的多发肿瘤特征。

"Somatic variants"结果显示，2例促肾上腺皮质激素(ACTH)腺瘤患者存在TP53体细胞变异，其中一例还伴有MSH6高频变异(VAF 87%)，提示这些变异可能是驱动肿瘤进展的关键因素。尤其值得注意的是，这例肿瘤表现出侵袭性生物学行为。

通过"Pathogenic variant prevalence compared to general population data"分析发现，垂体瘤患者携带癌症易感基因变异的相对风险为1.44，其中错配修复基因变异率是普通人群的4.11倍。虽然因样本量限制未达统计学显著性，但MLH1和APC的变异率分别达到普通人群的21.7倍和20.5倍，暗示这些基因可能与垂体瘤发生存在特殊关联。

"Variants in classical pituitary tumorigenesis predisposition genes"部分揭示了一个有趣现象：携带经典垂体瘤易感基因(如AIP、SDHB)变异的患者中，同时存在癌症易感基因变异的比例高达29%，显著高于无垂体瘤易感基因变异患者的4.7%。这种"双基因打击"模式为解释垂体瘤发生的复杂性提供了新视角。

这项发表在《Journal of Neuro-Oncology》的研究首次系统评估了癌症易感基因在垂体瘤中的变异谱。其重要意义在于：一方面，拓展了我们对垂体瘤遗传基础的认识，提示传统癌症易感基因可能通过多基因协同作用参与垂体瘤发生；另一方面，为临床遗传咨询提供了新思路——对垂体瘤患者进行更广泛的癌症易感基因筛查可能有助于早期发现其他肿瘤风险。特别是对年轻发病或伴有其他肿瘤病史的垂体瘤患者，考虑扩展性基因检测具有重要临床价值。

研究的局限性在于样本量较小，且部分患者临床信息不完整。未来需要更大规模研究验证这些发现，并深入探索这些基因变异影响垂体细胞生长的分子机制。正如作者Andreas Orsmond等指出的，这项研究为探索癌症易感基因在垂体瘤发生中的作用奠定了重要基础，开辟了一个值得深入研究的全新领域。