官能团交换对自由基级联反应中1,5-氢原子转移倾向的影响机制研究

研究人员针对自由基级联反应中1,5-氢原子转移（HAT）的调控难题，通过将三级胺替换为醚基团，结合实验与密度泛函理论（DFT）计算，揭示了氮/氧孤对电子对C-H键活化及自由基稳定性的差异，为复杂天然产物合成中的底物设计提供了新思路。

　　

在天然产物合成领域，自由基级联反应因其高效构建复杂骨架的能力备受关注。然而，反应中1,5-氢原子转移（HAT）步骤的调控仍存在挑战。以C₁₉-二萜生物碱puberuline C（1）为例，其合成依赖三级胺介导的HAT实现七元环（B环）与六元环（F环）的连续构筑，但胺基团的强反应性限制了后续转化。为拓展底物适用范围，研究人员探索了醚基团替代胺的可行性。

为解析这一问题，国内研究团队设计并合成了醚类前体5b，通过自由基反应实验与DFT计算对比分析。实验采用AIBN/Ph₃SnH/Eu(fod)₃体系引发7-exo环化，发现仅生成四环产物15/16，而预期的五环结构6b未形成。关键实验技术包括：1）多步立体选择性合成（如Sonogashira偶联、Stille偶联）；2）自由基环化反应优化；3）UM06-2X/6-31G+(d)水平的DFT计算。

研究结果部分：

1. 底物设计与合成：从环己酮（7）出发，经13步高效制备醚类前体5b，验证了合成路线的普适性。
2. 自由基反应差异：三级胺前体5a可实现五环构筑（6a），而5b仅停滞于四环阶段（15/16），C10立体选择性从>20:1降至1.5:1。
3. DFT机制解析：计算显示醚途径的1,5-HAT能垒（TS-2d）比胺途径（TS-2c）高3.8 kcal/mol，且α-烷氧基自由基（20d）稳定性低于α-氨基自由基（20c）。

结论与意义：
该研究首次阐明氮/氧孤对电子在HAT中的差异化作用——氮原子更强的C-H键活化能力（通过孤对电子供体效应）和自由基稳定作用，是级联反应成功的关键。成果发表于《Tetrahedron》，为复杂天然产物合成中自由基底物的理性设计提供了理论依据，特别是针对多环体系的立体选择性控制策略。