自噬依赖性肝细胞凋亡在吉列替尼肝毒性中的作用机制及干预策略研究

本研究针对FLT3/AXL抑制剂吉列替尼(gilteritinib)治疗AML时引发的严重肝毒性问题，通过体内外实验揭示其通过过度激活自噬(LC3-II/Atg7)驱动线粒体凋亡(c-PARP/c-Caspase3)的分子机制。发现3-MA抑制自噬或Atg7敲除可减轻肝损伤，为临床联合使用自噬抑制剂提供理论依据，对优化靶向抗癌药物安全性具有重要价值。

　　

浙江大学创新研究院人工智能医学研究所的研究团队在《Toxicology Letters》发表的研究，揭示了靶向抗癌药物吉列替尼(gilteritinib)肝毒性的关键机制。作为FLT3/AXL双靶点抑制剂，吉列替尼虽能显著延长复发/难治性AML患者生存期，但高达34%的肝毒性发生率严重限制其临床应用。此前研究仅确认线粒体凋亡参与该过程，而自噬(autophagy)这一"细胞清道夫"在其中的作用仍是未解之谜。

研究采用人肝细胞HL-7702和小鼠模型，通过Western blot、透射电镜(TEM)和mCherry-GFP-LC3双荧光报告系统等技术发现：吉列itinib以剂量依赖性方式上调自噬标志物LC3-II并诱导自噬体形成，同时激活凋亡标志物c-PARP和c-Caspase3。使用3-甲基腺嘌呤(3-MA)抑制自噬或敲除Atg7基因后，凋亡率、线粒体膜电位(MMP)崩溃和ROS爆发显著缓解；反之，自噬诱导剂Torin1加剧肝损伤。动物实验显示，Atg7缺陷小鼠的血清ALT/AST升高和肝组织病理损伤较野生型减轻60%。

主要结果包括：

1. Gilteritinib induced apoptosis in hepatocytes in vitro：4μM吉列替尼处理使HL-7702细胞存活率下降50%，c-PARP表达量增加3倍，线粒体膜电位丧失细胞比例从8.7%升至34.5%。
2. Autophagy activation mediated gilteritinib-induced apoptosis：药物处理12小时后自噬流增强2.8倍，Atg7沉默使凋亡率从28.3%降至11.2%。
3. In vivo validation：60mg/kg/day给药组小鼠血清LDH水平达1567 U/L，而Atg7^-/-组仅892 U/L，肝细胞空泡化减少70%。

该研究首次阐明"自噬-凋亡"轴是吉列替尼肝毒性的核心机制，提出通过调控Atg7依赖的自噬通路可降低肝损伤风险。这不仅为AML治疗中药物毒性管理提供新策略，更拓展了对靶向抗癌药物副作用机制的认识。临床转化方面，建议在吉列替尼治疗期间监测患者自噬水平，并探索3-MA等自噬抑制剂的联合用药方案。研究同时为其他酪氨酸激酶抑制剂的毒性研究提供了范式参考。