吸血蝙蝠来源的降钙素基因相关肽(vCGRP)在人类CGRP受体上的药理学特性及其GIRK1/2通道激活机制研究

本研究首次在非洲爪蟾卵母细胞系统中证实吸血蝙蝠毒液中的vCGRP能以9 nM的高效价激活人类CGRP受体(hCGRPR)，通过Gi/o蛋白-GIRK1/2通道信号通路引发细胞膜超极化。该发现修正了既往关于Kv通道介导血管舒张的假说，为理解吸血蝙蝠"分子拟态"的捕食策略提供了新视角，对CGRP靶向药物研发具有启示意义。

　　

在自然界漫长的进化竞赛中，吸血蝙蝠(Desmodus rotundus)发展出精密的"化学武器库"——其唾液中含有能破坏凝血系统的蛋白酶、抗凝血剂，以及近期发现的与人类降钙素基因相关肽(human calcitonin gene-related peptide, hCGRP)高度相似的功能性肽段vCGRP。这种37个氨基酸的神经肽通过激活猎物血管平滑肌上的CGRP受体(CGRPR)，引发持续性血管舒张以维持吸血过程。尽管前人研究提示电压门控钾通道(Kv)可能参与该过程，但其精确分子机制仍存争议。

KU Leuven的研究团队在《Toxicon》发表的工作中，创新性地采用非洲爪蟾(Xenopus laevis)卵母细胞异源表达系统，共表达人类降钙素受体样受体(hCLR)、受体活性修饰蛋白1(hRAMP1)及小鼠内向整流钾通道GIRK1/2亚基，构建了完整的hCGRPR信号通路研究平台。通过双电极电压钳技术，首次揭示vCGRP以9 nM的半数有效浓度(EC₅₀)激活受体，该效价显著高于hCGRP的50 nM。

主要技术方法
研究采用体外转录制备hCLR、hRAMP1及GIRK1/2的mRNA，通过显微注射导入去卵泡膜的Xenopus卵母细胞进行共表达。利用双电极电压钳记录膜电流变化，通过浓度-效应曲线分析vCGRP药效学特征。实验设计包含受体拮抗剂CGRP_8-37、G蛋白抑制剂百日咳毒素(PTX)等对照，系统验证信号通路特异性。

结果解析

1. 信号通路特异性：vCGRP激活电流呈现典型的GIRK通道特征性内向整流特性，该效应可被PTX完全阻断，证实Gi/o蛋白依赖的传导机制。
2. 通道亚基必要性：单独表达hCLR/hRAMP1或GIRK1/2均不能产生功能性响应，强调四元件系统的协同作用。
3. 药效学优势：相比hCGRP，vCGRP表现出更强的受体结合亲和力与信号转导效率，EC₅₀差值达5.6倍。
4. 通路排他性：实验明确排除了Gs/Gq蛋白及Kv通道的参与，修正了既往假设。

结论与意义
该研究不仅证实vCGRP是迄今发现的最强效hCGRPR天然激动剂之一，更揭示了吸血蝙蝠通过"分子拟态"策略精准劫持哺乳动物血压调控系统的进化智慧。从转化医学视角，vCGRP-GIRK1/2通路的发现为开发新型抗高血压药物提供了潜在靶点，其高效激活特性对偏头痛治疗药物的结构优化具有参考价值。研究者特别指出，这种"替身毒素"(doppelg?nger toxin)的发现，为理解动物毒液中激素模拟物的生态学功能开辟了新思路。