宫颈癌原发灶与转移灶中组织因子、TROP2和NECTIN4共表达特征及其ADC靶向治疗潜力

本研究针对晚期宫颈癌治疗选择有限的临床难题，通过免疫组化分析522例原发灶和194例转移灶中组织因子(TF)、TROP2和NECTIN4的表达特征。发现80%肿瘤至少高表达(≥2+)一种靶点，其中TROP2在68%原发灶和70%转移灶高表达，NECTIN4在复发灶表达显著升高。该研究为抗体偶联药物(ADC)靶向治疗宫颈癌提供了重要分子依据，尤其为复发/转移患者开辟了新治疗方向。

　　

宫颈癌作为全球女性第四大恶性肿瘤，每年导致超过34万人死亡。尽管早期患者预后较好，但晚期或复发宫颈癌的5年生存率不足20%，现有治疗手段以毒副作用显著的放化疗为主。近年来，抗体偶联药物(ADC)通过"精准制导"方式将细胞毒性药物递送至肿瘤细胞，在乳腺癌、尿路上皮癌等领域取得突破，但在宫颈癌中的应用仍属空白。这主要源于两个关键问题：宫颈癌是否存在适合ADC治疗的靶点分子？这些靶点在原发灶和转移灶中的表达是否一致？

挪威卑尔根大学的研究团队在《Translational Oncology》发表的重要研究，首次系统评估了三种最具潜力的ADC靶点——组织因子(TF)、TROP2和NECTIN4在宫颈癌中的表达图谱。研究人员采用免疫组化技术，按照ASCO/CAP标准对716个肿瘤样本（包括522例原发灶和194例转移/复发灶）进行膜表达评分，并结合临床病理特征和随访数据开展多维度分析。

研究首先通过代表性染色图像建立标准化评分体系，将表达强度分为0-3+四个等级。在统计学处理上，采用卡方检验分析组间差异，Kaplan-Meier法评估生存差异，并通过加权Kappa检验确保观察者间评分一致性（Kappa值0.74-0.84）。值得注意的是，团队特别关注了匹配原发灶与转移灶的表达相关性，以及不同组织学亚型（鳞癌、腺癌等）的靶点表达特征。

组织因子和TROP2在宫颈癌中高表达
结果显示，TF在29%肿瘤呈现强表达(3+)，48%达到高表达(≥2+)，且与鳞癌(SCC)和腺鳞癌(ASC)显著相关(p<0.001)。TROP2表达更为普遍，37%肿瘤为3+，68%≥2+，其阴性表达与不良预后显著相关(p=0.02)。这两种靶点的表达具有癌细胞特异性，基质细胞均为阴性。

多数宫颈癌表达至少一种ADC靶点
通过热图分析发现，80%肿瘤高表达至少一种靶点，仅3%对所有靶点阴性。值得注意的是，87%鳞癌和93%腺鳞癌符合ADC治疗标准，而神经内分泌癌中60%缺乏靶点表达。这种靶点表达模式为精准分型治疗提供了依据。

转移灶中TROP2和TF表达保持稳定
在最具临床意义的转移灶分析中，TROP2在76%原发转移灶和65%复发灶保持高表达。虽然TF表达在转移过程中略有下降(原发灶61%→转移灶46%)，但SCC亚组中仍维持稳定。特别重要的是，原发与转移灶的靶点表达一致性达73-81%，支持活检标本指导临床决策的可靠性。

NECTIN4在复发灶表达显著升高
该研究首次报道NECTIN4在宫颈癌中的表达特征：仅12%原发灶≥2+，但在复发SCC中骤增至67%(p<0.001)。这种"获得性高表达"现象提示NECTIN4-ADC可能特别适用于复发患者。

这项研究突破了宫颈癌靶向治疗的认知边界。首先，证实TROP2是宫颈癌中最具潜力的ADC靶点，其高表达率超越TF和NECTIN4，且在转移过程中保持稳定。其次，发现NECTIN4在复发灶的表达动态变化，为治疗时机选择提供新思路。从临床转化角度看，研究明确提示：针对SCC患者可优先考虑TROP2-ADC（如sacituzumab govitecan），而复发患者可能受益于NECTIN4-ADC（如enfortumab vedotin）。

研究的创新性体现在三方面：采用最大规模宫颈癌队列(716样本)进行靶点图谱分析；首次纳入匹配转移灶验证靶点稳定性；揭示组织学亚型与靶点表达的强相关性。这些发现直接推动了多项国际临床试验(NCT05838521、NCT06238479等)的设计，为改变晚期宫颈癌治疗格局奠定分子基础。未来研究需在以下方向深入：建立标准化检测流程、探索靶点表达异质性机制、开发无创性PET示踪监测技术。这项发表于《Translational Oncology》的重要成果，标志着宫颈癌治疗正式迈入ADC精准治疗新时代。