PHF6与RUNX1突变协同加速白血病发生：机制解析与临床意义

本研究针对急性髓系白血病(AML)中PHF6与RUNX1突变协同致病机制这一临床难题，通过多组学分析结合基因工程小鼠模型，首次揭示双突变通过上调HMGA2和MYC通路增强白血病干细胞(LSC)自我更新能力的分子机制。研究为这一高危AML亚群提供了精准治疗靶点，论文发表于《Translational Oncology》。

　　

在血液系统恶性肿瘤中，急性髓系白血病(AML)的异质性和治疗抵抗性始终是临床面临的重大挑战。近年来，随着分子诊断技术的发展，研究者发现转录因子RUNX1和表观调控因子PHF6的突变在AML患者中频繁共现，且双突变患者预后极差。然而，这两种突变如何协同促进白血病发生，其背后的分子机制一直未被阐明。这一科学问题的解决，对于理解AML发病机理和开发靶向治疗策略具有重要价值。

来自台湾大学医学院的研究团队在《Translational Oncology》发表的最新研究，通过整合临床队列分析、基因工程小鼠模型和单细胞多组学技术，系统揭示了PHF6与RUNX1突变协同加速白血病发生的分子机制。研究发现双突变通过改变RUNX1的DNA结合特性，特异性上调HMGA2表达，进而激活MYC等干细胞相关通路，最终导致白血病干细胞自我更新能力显著增强。这一发现为临床识别高危患者和开发靶向干预策略提供了重要理论依据。

研究采用四项关键技术：1) 回顾性分析1188例AML患者的临床和基因组数据；2) 构建Vav-iCre介导的Phf6条件性敲除小鼠模型，结合RUNX1-S291fs突变retroviral转染；3) 通过连续移植实验评估造血重建能力；4) 应用10x Genomics单细胞RNA测序解析造血干祖细胞转录组特征。

研究结果部分首先通过临床队列分析证实，在1188例AML患者中，RUNX1与PHF6突变显著共现（P<0.0001），且双突变患者总生存期最短。在机制探索中，研究者发现RUNX1-S291fs/Phf6 KO双突变小鼠骨髓细胞表现出：1) 移植后嵌合率显著高于单突变组（P<0.0001）；2) 二次移植后生存期明显缩短（P<0.0001）；3) 骨髓中Lin^-Sca-1⁺c-Kit⁺ (LSK)细胞比例增加（P=0.0022）。

单细胞转录组分析揭示，双突变组多能祖细胞(MPP)中：1) 白血病干细胞(LSC)特征基因显著富集（P=0.0050）；2) Hmga2表达上调（P=0.0075）；3) Meis1、Dock2等致癌基因异常激活。ChIP-seq分析发现RUNX1-S291fs在Phf6缺失背景下获得8个新的Hmga2位点结合能力，其中TSS上游两个位点经ChIP-qPCR验证具有显著结合差异（P<0.01）。功能实验证实，敲低Hmga2可使双突变细胞长期培养起始细胞(LTC-IC)活性降低（P=0.0406）。

在讨论部分，研究者强调该发现具有双重意义：一方面从机制上解释了临床观察到的PHF6/RUNX1共突变患者预后不良现象，提出"表观遗传修饰因子缺失改变转录因子结合特性"的新范式；另一方面为临床转化指明方向——HMGA2抑制剂或mTOR抑制剂可能成为这一高危亚群的治疗选择。研究还创新性地发现MPP而非HSC是双突变致病的核心细胞群体，这为理解白血病干细胞异质性提供了新视角。

该研究的局限性在于尚未在人体样本中验证HMGA2的临床预测价值，且需要进一步探索PHF6缺失如何改变RUNX1的DNA结合偏好性。未来研究可拓展至其他表观遗传调控因子与转录因子的协同作用机制，为AML精准分型和治疗提供更全面的分子图谱。