新型选择性HDAC I/IIb抑制剂嘌呤司他甲磺酸盐(PM)在复发/难治性多发性骨髓瘤和淋巴瘤中的临床前及首次人体研究

本研究针对复发/难治性(r/r)多发性骨髓瘤(MM)和淋巴瘤治疗困境，开发了高选择性HDAC I/IIb抑制剂嘌呤司他甲磺酸盐(PM)。通过临床前模型和I期临床试验(NCT05526313)证实，PM单药在r/r MM中疾病控制率达72.7%，在r/r淋巴瘤中客观缓解率(ORR)达61.1%，尤其对弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)显示63.6%ORR和54.5%完全缓解率。机制研究发现PM通过抑制MYC/E2F等肿瘤生存通路，同时激活干扰素信号和CD8+ T细胞免疫应答，重塑肿瘤微环境。该研究为精准靶向表观遗传调控联合免疫治疗提供了新策略。

　　

研究背景
多发性骨髓瘤(MM)和淋巴瘤作为血液系统恶性肿瘤，近30年发病率持续攀升。尽管蛋白酶体抑制剂、免疫调节药物等革新了治疗格局，但复发/难治性疾病仍是重大挑战。组蛋白去乙酰化酶(HDAC)作为表观遗传调控核心因子，其异常激活与肿瘤进展密切相关。然而现有HDAC抑制剂(HDACi)存在两大瓶颈：泛HDAC抑制导致心脏毒性等副作用，以及免疫微环境调控的"双刃剑"效应——部分亚型抑制增强抗肿瘤免疫，而另一些亚型抑制反而促进免疫抑制。这种复杂性呼唤更具选择性的HDACi开发。

研究设计与方法
四川大学华西医院等机构的研究团队通过以下技术体系开展研究：(1)采用MM1S异种移植、cMYC-KRAS^12V浆细胞瘤等小鼠模型评估PM体内药效；(2)利用bulk RNA-seq和单细胞RNA-seq(scRNA-seq)解析PM对肿瘤细胞转录组和免疫微环境的重编程作用；(3)通过5TMM模型Micro-CT分析PM对骨髓瘤骨病的改善效果；(4)开展剂量递增I期临床试验(NCT05526313)评估29例r/r患者的安全性/有效性，并监测外周血免疫细胞动态。

研究结果

PM在MM和淋巴瘤模型中展现卓越活性
临床前研究显示PM对HDAC I/IIb的IC₅₀(0.81-11.5 nM)显著优于泛抑制剂帕比司他(panobinostat)。在MM1S移植瘤模型，10 mg/kg PM的抑瘤率(71.76%)超越来那度胺(Len)+硼替佐米(Bort)+地塞米松(DXM)三联方案(62.05%)。源自患者的DEL淋巴瘤PDX模型中，PM 10 mg/kg使所有小鼠达完全缓解，而R-CHOP组仅实现76.9%抑瘤率。

PM双重调控肿瘤生存与免疫微环境
转录组分析揭示PM独特地同时抑制MYC/E2F/DNA修复等肿瘤生存通路，并激活干扰素α/γ反应、IL-6/JAK/STAT等免疫通路。在5TMM模型scRNA-seq中，PM治疗组单核细胞显著富集干扰素应答基因(如MX1/IFI44)，且CD8⁺效应T细胞比例升高4倍，同时PD-1/CTLA-4等检查点分子表达下降。

PM改善骨髓瘤骨病
通过抑制RANKL通路关键基因(CSF1R/Nfatc1等)，PM使5TMM模型血清钙水平从20.93降至8.972 mmol/L(P=0.0027)。Micro-CT显示PM显著增加骨小梁数量(Th.N)和连接密度(Conn.D)，证实其抗溶骨效应。

I期临床试验展现治疗潜力
在29例r/r患者中，PM(≤15 mg/m²)未出现剂量限制毒性，主要≥3级血液学毒性为血小板减少(75.9%)和中性粒细胞减少(55.2%)。值得注意的是，r/r DLBCL患者ORR达63.6%(6例CR)，且缓解者外周血CD3⁺CD8⁺ T细胞和IFN-γ/CXCL10水平显著提升。

结论与展望
该研究通过多组学技术阐明PM作为选择性HDAC I/IIb抑制剂的独特机制：既直接杀伤肿瘤细胞，又通过TLR3-干扰素轴激活先天/适应性免疫。临床转化价值体现在：(1)为r/r DLBCL提供ORR超60%的单药选择；(2)PM联合泊马度胺(Pom)在TP53突变模型中显示协同效应，支持其与免疫调节剂的组合策略；(3)首次证实HDAC选择性抑制可同时改善骨髓瘤骨病。这些发现推动PM进入r/r MM的Ib/IIa期联合治疗试验(NCT06484829)和r/r DLBCL的II期单药试验(NCT05563844)，为精准表观遗传治疗树立了新范式。