综述：组蛋白修饰在肺动脉高压中的作用：从机制到治疗靶点

（编辑推荐）这篇综述系统阐述了组蛋白修饰（甲基化/乙酰化/乳酰化/SUMO化）及其相关酶在肺动脉高压（PH）中的核心作用，揭示了表观遗传调控通过改变染色质结构和基因表达驱动肺血管重构的机制，并总结了靶向组蛋白修饰酶（如HDAC抑制剂）的治疗策略，为开发PH新型生物标志物和个性化疗法提供了理论依据。

　　

组蛋白修饰与肺动脉高压的病理关联
肺动脉高压（PH）是以肺血管压力持续升高（>20 mmHg）为特征的进展性疾病，其核心病理机制是肺血管重构。近年研究发现，组蛋白修饰作为表观遗传调控的核心模式，通过动态改变染色质结构和基因可及性，在PH发生发展中扮演关键角色。

组蛋白乙酰化/去乙酰化的双向调控
组蛋白乙酰转移酶（HATs）和去乙酰化酶（HDACs）通过调节赖氨酸残基乙酰化水平控制基因转录。缺氧等刺激可诱导HDAC5/9表达上调，促进肺动脉平滑肌细胞（PASMCs）增殖；而HDAC抑制剂（如TSA）能恢复内皮型一氧化氮合酶（eNOS）表达，改善血管舒张功能。异常乙酰化还通过激活PDGF/STAT3通路加速血管重构。

新兴修饰类型的代谢-表观遗传交叉
组蛋白乳酰化作为代谢敏感型修饰，直接关联糖酵解产物乳酸与基因调控。缺氧条件下，乳酸堆积通过p300介导的H3K18la修饰激活促纤维化基因。类似地，SUMO化修饰通过稳定HIF-1α蛋白增强缺氧应答，而甲基转移酶（如EZH2）介导的H3K27me3则抑制抑癌基因表达。

上游调控网络的协同作用
PDGF-BB通过lncRNA MALAT1上调HDAC4，驱动PASMCs表型转换；低氧环境则通过HIF-1α诱导HDAC6核转位，共同形成表观遗传级联反应。值得注意的是，乙酰-CoA和α-酮戊二酸等代谢物水平变化可直接影响组蛋白修饰酶的活性。

治疗靶点的转化潜力
现有HDAC抑制剂（如Vorinostat）在PH动物模型中显示抗重构作用，能逆转PAECs屏障功能障碍。靶向EZH2的小分子抑制剂GSK126可减轻右心室肥厚，而组蛋白去SUMO化酶（SENP1）调控剂则展现出改善血管弹性的潜力。

未来展望
深入解析组蛋白修饰的时空特异性调控网络，开发组织靶向性表观遗传药物，结合代谢干预策略，将为PH的精准治疗开辟新途径。目前亟待建立修饰谱-临床表型关联数据库，以推动个体化诊疗方案的制定。