IFNγ激活树突状细胞：揭示脑膜转移瘤免疫调控新机制

本研究突破性地揭示了IFNγ通过激活树突状细胞（DCs）调控脑膜转移瘤（LM）免疫微环境的关键机制。研究人员通过多组学分析和基因工程小鼠模型，证实IFNγ-STAT1信号轴驱动CCR7+ DCs分泌IL-12/IL-15，激活NK细胞杀伤肿瘤细胞，为靶向脑膜转移的免疫治疗提供新策略。

　　

长期以来，脑膜被视为中枢神经系统（CNS）的静态屏障，直到2015年脑膜淋巴系统的发现颠覆了"免疫豁免器官"的传统认知。然而，脑膜转移瘤（Leptomeningeal metastasis, LM）——这种发生于脑膜特殊微环境的转移性肿瘤，其免疫调控机制仍是一片迷雾。患者往往面临治疗手段匮乏、预后极差的困境，而现有免疫疗法在LM中收效甚微。这种疗效差异暗示着脑膜可能存在独特的免疫调控网络，但具体机制亟待揭示。

在此背景下，Remsik团队在《Cell Research》发表的研究首次绘制出LM免疫微环境的动态图谱。通过分析患者脑脊液样本，研究者发现IFNγ是跨癌种（乳腺癌、肺癌、黑色素瘤）LM的共同特征分子。为解析其机制，团队构建了三种具有脑膜趋向性的小鼠肿瘤模型，结合基因编辑、AAV递送等前沿技术，揭示出IFNγ通过激活DCs而非直接作用于肿瘤细胞抑制LM生长的全新通路。

关键技术方法
研究采用多组学分析患者脑脊液样本（n未注明），建立乳腺癌、肺癌和黑色素瘤来源的LM小鼠模型；通过CRISPR-Cas9构建Ifng和Ifngr1基因敲除鼠；利用LysM-Cre和Clec9a-Cre系统实现髓系细胞/DCs特异性Ifngr1敲除；采用AAV9载体在脑膜局部过表达IFNγ；结合流式细胞术和单细胞转录组分析免疫细胞亚群。

研究结果

1. IFNγ是LM免疫微环境的核心调控因子
• 患者和小鼠模型中，LM伴随T/NK细胞来源的IFNγ显著升高，激活STAT1磷酸化（pSTAT1）
• 全局或髓系特异性敲除Ifngr1加速LM进展，但肿瘤细胞自身IFNγ信号缺失无影响

2. DCs是IFNγ抗肿瘤效应的关键执行者
• Clec9a-Cre介导的DCs特异性Ifngr1敲除完全消除IFNγ的保护作用
• DCs在LM中显著扩增，且pSTAT1水平最高，分泌IL-12/IL-15激活NK细胞

3. CCR7⁺ DCs亚群发挥非经典抗肿瘤功能
• 成熟CCR7⁺ DCs不依赖抗原提呈，通过细胞因子直接调控TME
• 该亚群在IFNγ过表达时显著增加，与NK细胞活性正相关

结论与意义
这项研究首次确立IFNγ-DCs-NK细胞轴作为LM免疫防御的核心机制，突破性地揭示：1）脑膜免疫微环境具有区别于其他CNS区域的独特调控网络；2）DCs可通过非淋巴器官依赖的方式直接参与肿瘤杀伤；3）IFNγ的疗效高度依赖特定解剖部位和细胞类型。这些发现不仅解释了既往IFNγ临床试验的失败原因（忽略微环境特异性），更为开发靶向脑膜DC亚群的精准免疫疗法奠定理论基础。未来研究需进一步解析CCR7⁺ DCs的异质性，并探索联合NK细胞过继疗法在LM中的转化潜力。