综述：阿尔茨海默病及相关痴呆症中TDP-43相关神经退行性变的机制

这篇综述聚焦TAR DNA结合蛋白43（TDP-43）病理在阿尔茨海默病（AD）及相关痴呆症（ADRDs）中的关键作用，系统阐述了其通过RNA代谢紊乱、线粒体功能障碍、蛋白质稳态失衡等分子机制加剧神经退行性变的过程，并探讨了靶向TDP-43的反义寡核苷酸（ASO）和小分子抑制剂等治疗策略，为理解AD/ADRDs的复杂病理机制提供了新视角。

　　

TDP-43病理的临床意义

TAR DNA结合蛋白43（TDP-43）病理已成为阿尔茨海默病（AD）和阿尔茨海默病相关痴呆症（ADRDs）的重要标志，尤其在合并海马硬化或严重脑萎缩的病例中表现突出。这种病理特征表现为TDP-43蛋白的核内耗竭、胞质错误定位及异常聚集，与认知功能快速衰退显著相关。研究发现，TDP-43病理不仅独立驱动神经元损伤，还与β淀粉样蛋白（Aβ）斑块、tau蛋白缠结及α-突触核蛋白（α-synuclein）聚集体产生协同效应，形成"多蛋白病交叉网络"，加速疾病进展。

分子机制解析

RNA代谢失调
TDP-43作为RNA结合蛋白，其功能紊乱导致数千种mRNA剪接异常和稳定性改变。例如，突触相关蛋白（如GRIN1_B）的转录本加工缺陷直接损害神经元通讯能力。

线粒体动态失衡
病理状态下，TDP-43在线粒体外膜异常聚集，干扰电子传递链复合物Ⅰ/Ⅲ活性，导致ATP产量下降和活性氧（ROS）爆发。动物模型显示，TDP-43^M337V突变体可诱导线粒体碎片化，引发轴突运输障碍。

蛋白质质量控制崩溃
TDP-43聚集体通过占据泛素-蛋白酶体系统（UPS）和自噬溶酶体通路的关键组分，形成恶性循环。值得注意的是，其与应激颗粒（SG）组分TIA-1的异常相互作用会促进病理聚集体"固化"。

核质转运障碍
核孔复合物（NPC）成分的异常甲基化导致TDP-43核输出增加，而输入蛋白α/β介导的核回收功能受损进一步加剧其胞质滞留。

治疗策略展望

目前针对TDP-43的干预手段呈现多元化趋势：

• 基因疗法：反义寡核苷酸（ASO）通过促进TDP-43 mRNA降解减少毒性蛋白积累
• 小分子抑制剂：如阿那替尼类似物可阻断TDP-43 C端结构域异常相分离
• 肽抑制剂：设计模拟核定位信号（NLS）的竞争性肽段恢复核质分布平衡
• 联合治疗：与Aβ免疫疗法联用显示出协同神经保护效应

该领域仍面临重大挑战，包括血脑屏障穿透效率、病理亚型特异性靶向等问题。未来研究需结合单细胞测序和类器官模型，进一步解析TDP-43病理的时空演化规律。