光感受器退化诱导视网膜双极细胞稳态重连的分子机制研究

本研究针对视网膜色素变性(RP)患者视力缓慢退化的临床现象，揭示了在缺乏视紫红质(Rho-/-)的小鼠模型中，视杆双极细胞(RBCs)通过功能性重连至视锥细胞的代偿机制。通过单细胞电生理记录和全视网膜电图(ERG)技术，团队发现这种突触重塑依赖于光感受器退化过程本身，而非单纯的光信号或突触功能缺失，为视网膜退行性疾病的神经可塑性研究提供了新靶点。

　　

视网膜色素变性(RP)作为遗传性致盲疾病，患者常经历长达数十年的渐进性视力丧失。这种缓慢进展提示视网膜存在代偿机制，但具体细胞机制始终成谜。加州大学洛杉矶分校Jules Stein眼科研究所的Paul J. Bonezzi团队在《Current Biology》发表的研究，首次揭示视杆细胞退化本身会触发神经环路重组这一突破性发现。

研究采用三种基因修饰小鼠模型：视紫红质敲除(Rho^-/-)、转导蛋白缺失(Gnat1^-/-)和突触蛋白缺失(Elfn1^-/-)。通过视网膜切片全细胞膜片钳记录，研究人员精确测量双极细胞光反应；全视网膜ERG分析则量化了不同基因型视网膜的整体电活动差异。关键实验采用mGluR6受体拮抗剂DL-AP4验证信号通路特异性，并通过Alexa 647染色确认细胞形态学特征。

Results and Discussion部分呈现三大发现：

1. Individual RBCs respond to light when rods have degenerated
   在Rho^-/-视网膜中，退化视杆细胞对应的双极细胞(RBCs)获得视锥驱动的光反应，其反应动力学显著快于野生型(WT)。这些反应可被DL-AP4抑制91%，证实通过mGluR6受体通路传导。

1. Absence of cone-driven responses in retinas lacking Gnat1 and Elfn1
   Gnat1^-/-和Elfn1^-/-视网膜中，RBCs几乎无光反应，仅少数细胞出现微弱反应(<20pA)，与Rho^-/-细胞形成鲜明对比(平均23±4pA)。

2. Whole-retina recordings of ERG responses
   ERG分析显示Rho^-/-视网膜明视b波振幅比Gnat1^-/-高50%，提示大量RBCs功能性重连至视锥细胞。而Elfn1^-/-视网膜则保留视杆驱动的暗视反应。

结论与意义：
研究首次证实视网膜双极细胞的重连需要视杆细胞退化信号，而非单纯的功能沉默。这种代偿机制可能涉及退化细胞释放的营养因子或细胞因子，为理解RP患者视力长期保留的生物学基础提供新视角。通过建立ERG与单细胞反应的关联，该研究还创建了快速评估视网膜重塑的实验范式，为开发促进神经环路重建的治疗策略奠定基础。