饮食来源的LPS独立于微生物群塑造肠道IgA诱导与多样性：揭示早期营养免疫编程新机制

这项研究揭示了饮食中脂多糖(LPS)通过TLR4信号通路独立于肠道微生物群调控肠道生发中心反应和IgA抗体多样化的新机制。研究人员通过无菌小鼠模型和定制化饮食干预，发现早期饮食暴露的LPS以胶体脂质体形式存在时能持久塑造IgA抗体库特征。该发现为理解营养-免疫互作提供了新视角，对婴幼儿免疫发育和黏膜疫苗设计具有重要启示意义。

　　

在生命早期，免疫系统如何建立持久的防御能力一直是免疫学研究的核心问题。传统观点认为肠道微生物群是驱动黏膜免疫成熟的主要因素，但瑞士伯尔尼大学医院的研究团队在《Immunity》发表的研究颠覆了这一认知。他们发现，饮食中隐藏的"免疫教官"——脂多糖(LPS)能够绕过微生物群，直接指导肠道抗体的"军事化训练"。这项研究不仅解开了无菌小鼠为何仍能产生抗体的谜团，更揭示了母亲乳汁和辅食中LPS可能对后代免疫发育产生的深远影响。

研究团队采用无菌小鼠模型，结合定制化高脂(HFD)和高淀粉(HSD)纯化饮食，通过流式细胞术分析淋巴组织中的生发中心(GC)反应，并采用高通量抗体谱测序技术解析IgA序列特征。关键实验包括TLR4缺陷小鼠验证、脂质体包裹LPS干预，以及代谢组学分析饮食成分差异。

饮食塑造IgA谱系特征
比较喂食常规饲料与纯化饮食的无菌小鼠发现，早期饮食暴露决定IgA抗体库的多样性和体细胞突变水平。通过多维尺度分析显示，不同饮食组小鼠的IgA克隆型呈现明显分离，其中常规饲料组存在显著的高连接度"优势克隆"(degree>30)。这种"印记效应"仅在生命早期暴露时形成，成年后饮食转换无法完全重现。

LPS驱动生发中心活化
流式分析揭示纯化饮食组小鼠派尔集合淋巴结(PP)和肠系膜淋巴结(MLN)中GL-7⁺Bcl-6⁺生发中心B细胞减少50%，且滤泡辅助T细胞(T_FH)同步下降。这种表型在TLR4缺陷而非TLR2缺陷小鼠中重现，证实LPS-TLR4轴的关键作用。值得注意的是，仅当LPS以脂质体形式(模拟食物中胶体状态)而非游离形式补充时，才能恢复IgA水平和特异性抗白蛋白抗体应答。

持久免疫记忆的形成
抗体谱分析显示，脂质体LPS干预能重建PP中高度突变的优势克隆网络。这些克隆具有"公共性"(即在多个个体中重复出现)，但与既往报道的微生物诱导克隆仅有部分重叠，表明饮食可塑造独特的抗原识别模式。早期LPS暴露产生的免疫记忆可持续至成年期，即使后续改为LPS缺乏饮食。

这项研究建立了"饮食-LPS-黏膜免疫"的直接作用通路，阐明TLR4感知的饮食成分能以抗原非依赖方式广泛增强黏膜B细胞应答。其重要意义在于：1) 重新定义了营养免疫学中"无菌抗原"的概念；2) 揭示婴幼儿配方食品中LPS制剂的最佳递送形式；3) 为开发基于饮食调控的黏膜疫苗佐剂提供理论依据。Catherine Mooser和Francesca Ronchi等作者强调，该发现可能解释母乳喂养的免疫优势，并为工业化食品中微生物成分的安全评估提供新标准。