α-酮戊二酸通过OGFOD1介导的RPS23羟基化延缓间充质干细胞衰老的靶点、机制与激动剂研究

本研究针对间充质干细胞(MSCs)衰老过程中代谢紊乱与蛋白质稳态失衡的关键科学问题，揭示了α-酮戊二酸(AKG)通过激活IDH1-OGFOD1-RPS23轴维持翻译精确性的全新机制。研究人员发现衰老MSCs中IDH1表达下降导致AKG减少，通过筛选鉴定天然黄酮类化合物Scu作为IDH1激动剂，可显著提升AKG水平并改善老年小鼠认知功能、骨质疏松等衰老表型。该研究为代谢干预干细胞衰老提供了创新策略，发表于《Cell Reports》。

　　

随着全球老龄化加剧，干细胞功能衰退已成为器官退行性病变的核心驱动因素。间充质干细胞(MSCs)作为组织修复的"种子细胞"，其衰老过程伴随着显著的代谢重编程，但代谢物如何精确调控干细胞稳态仍属未知领域。更棘手的是，传统抗衰老策略如mTOR抑制剂虽能提高翻译准确性，却以抑制蛋白质合成速率为代价，这与干细胞维持自我更新能力的需求相矛盾。在这一背景下，中国中医科学院实验研究中心的崔钊、李嘉萌等团队在《Cell Reports》发表的研究，为破解这一难题提供了全新视角。

研究团队运用代谢组学、热蛋白质组分析(TPP)、微流控器官芯片等关键技术，结合20月龄老年小鼠模型，系统阐明了三羧酸循环关键代谢物α-酮戊二酸(AKG)调控干细胞衰老的分子机制。通过建立肠道屏障-肝脏类器官-干细胞共培养系统，模拟了药物在体内的真实代谢环境。

AKG增强MSCs增殖并延缓细胞衰老
代谢通量分析显示衰老MSCs中AKG水平显著降低，补充AKG或其衍生物DM-AKG可降低SA-β-Gal阳性率、减少DNA损伤标志物γH2AX表达，同时下调p16/p21等衰老标志物。

AKG通过OGFOD1促进RPS23羟基化
TPP技术锁定核糖体蛋白S23(RPS23)为AKG作用靶点。分子动力学模拟显示AKG稳定OGFOD1-RPS23复合物结构，促使Fe(II)靠近催化中心，特异性催化RPS23第62位脯氨酸(Pro62)羟基化。构建RPS23-P62A突变体后，AKG的抗衰老效应完全消失。

IDH1过表达促进AKG产生
衰老MSCs中异柠檬酸脱氢酶1(IDH1)表达下降是AKG减少的主因。过表达IDH1可使AKG水平提升2.3倍，显著改善蛋白质合成速率(提升68%)和翻译准确性(错误率降低41%)，而敲除IDH1则诱发早衰。

Scu作为IDH1激动剂的抗衰老效应
从天然化合物库中筛选出的Scutellarin(Scu)可促进IDH1二聚化，使其酶活性提高2.1倍。在老年小鼠中，Scu治疗使骨小梁数量增加35%，皮肤厚度增加28%，并显著降低血清中IL-6等衰老相关分泌表型(SASP)因子水平。

这项研究创新性地揭示了代谢物调控蛋白质稳态的双重机制：AKG既能通过OGFOD1-RPS23轴提高翻译保真性，又维持了干细胞所需的高蛋白合成速率。从临床转化角度看，该研究不仅为开发靶向IDH1的抗衰老药物提供了先导化合物Scu，更建立了包含肠道吸收-肝脏代谢-干细胞应答的类器官评价体系，为衰老干预策略的临床前评估提供了新范式。值得注意的是，AKG-RPS23调控轴可能普遍存在于多种组织干细胞中，这为理解机体衰老的共性机制开辟了新思路。