靶向磷脂酶PLAG-15通过溶酶体相关基因调控线虫健康衰老的机制研究

本研究针对衰老过程中磷脂代谢紊乱的关键问题，通过靶向线虫磷脂酶PLAG-15（人类PLA2G15同源基因），揭示了其通过调控溶酶体功能基因（hlh-30/TFEB、elt-3/GATA）和维生素B12转运体pmp-5（ABCD4）延长寿命的新机制。研究人员采用RNAi干预结合脂质组学、转录组学分析，发现PLAG-15沉默可降低溶血磷脂（LPA/LPC/LPE）水平，显著改善线虫健康span与寿命，为抗衰老靶点开发提供了新思路。

　　

随着全球老龄化加剧，揭示衰老的分子机制成为生物医学领域的重要课题。近年研究发现，复杂脂质代谢紊乱与衰老密切相关，其中溶酶体磷脂代谢产物双单酰甘油磷酸（BMP）在老年个体肌肉组织中显著积累。然而，调控BMP合成的磷脂酶PLA2G15在衰老中的作用机制尚不明确，这成为阻碍相关干预策略开发的关键瓶颈。

为破解这一难题，荷兰阿姆斯特丹大学医学中心的研究团队选择经典模式生物秀丽隐杆线虫（Caenorhabditis elegans）作为研究对象。通过系统研究PLA2G15的线虫同源基因plag-15的功能，研究人员意外发现该基因沉默不仅能显著延长线虫寿命，还能改善其运动能力等健康span指标。更引人注目的是，这一效应并非通过预期的BMP代谢途径实现，而是与溶血磷脂酸（LPA）、溶血磷脂酰胆碱（LPC）和溶血磷脂酰乙醇胺（LPE）水平的降低密切相关。相关研究成果发表在《iScience》期刊，为靶向磷脂代谢促进健康衰老提供了新视角。

研究主要采用四种关键技术：RNA干扰（RNAi）基因沉默技术构建plag-15缺陷型线虫模型；半靶向脂质组学分析L4期和成虫第6天的脂质谱变化；全转录组测序（RNA-seq）筛选差异表达基因；以及基于寿命实验的遗传学 epistasis（上位性）分析验证关键调控因子。

研究结果

抑制溶酶体酶plag-15可延长线虫寿命并改善健康span

通过系统评估plag-15 RNAi线虫的表型特征，发现其寿命中位数显著延长（p<0.01），成虫第6天的运动速度提高约20%，但体细胞大小和溶酶体活性（LysoSensor/LysoTracker染色）未受影响。这表明plag-15的促衰老作用独立于基础溶酶体功能。

脂质组学揭示溶血磷脂水平降低

与预期相反，plag-15沉默未改变BMP及其前体磷脂酰甘油（PG）、溶血磷脂酰甘油（LPG）水平，但L4期线虫的LPA、LPC（如LPC18:0）和LPE总量分别下降40-60%（p<0.05）。这些溶血磷脂的减少可能通过减轻膜脂过氧化和炎症反应促进长寿。

转录组分析发现防御反应和溶酶体基因激活

RNA-seq数据显示，plag-15 RNAi线虫中146个基因上调，包括溶酶体维生素B₁₂转运体pmp-5（ABCD4）和溶血磷脂转运体spin-3（SPNS1）。转录因子富集分析揭示，溶酶体生物发生调控因子hlh-30（TFEB）和GATA家族成员elt-3表达显著升高（p<0.01），其靶基因涉及自噬和应激响应通路。

寿命扩展依赖特定转录因子和转运体

遗传学验证实验表明，hlh-30或elt-3的共沉默可完全阻断plag-15 RNAi的延寿效应（p<0.001）。此外，溶酶体维生素B₁₂转运体pmp-5被证明是该过程的关键效应分子，其缺失使寿命延长效果消失，而其他溶酶体基因（mrp-4、mfsd-8）则无此作用。

结论与意义

该研究首次阐明PLAG-15通过非经典途径调控衰老的新机制：其沉默通过降低溶血磷脂水平，激活TFEB（hlh-30）和GATA（elt-3）转录网络，并依赖维生素B₁₂转运体pmp-5实现寿命延长。这一发现不仅修正了PLA2G15通过BMP代谢调控衰老的传统认知，还为开发靶向磷脂重塑的抗衰老策略提供了理论依据。特别值得注意的是，研究中发现的溶血磷脂-LPA/LPC/LPE可能作为新型衰老标志物，而溶酶体维生素B₁₂代谢的参与为理解营养感应与衰老的关联开辟了新方向。未来研究可进一步探索PLAG-15在哺乳动物中的保守性功能，以及其调控网络在年龄相关疾病中的治疗潜力。