综述：新生RNA在转录与复制交叉路口的调控作用

这篇综述系统阐述了新生RNA（nascent RNA）如何通过修饰、R环（R-loops）形成、染色质调控及蛋白互作等机制，动态调节转录-复制冲突（TRC）的结局，揭示其在基因组稳定性维持中的双重角色（诱发复制应激/协调保护响应），为癌症、衰老等基因组不稳定相关疾病的治疗提供新靶点。

　　

Highlights
新生RNA作为关键调控因子，通过多重机制影响转录-复制冲突（TRC）的结局：其形成的R环（R-loops）在特定情境下既是复制障碍又是基因组守护者；共转录RNA加工与修饰动态调控TRC；TRC失调与癌症、衰老及神经/造血/免疫系统疾病密切相关；靶向TRC通路为相关疾病治疗带来新希望。

Abstract
DNA复制与RNA转录的时空竞争对基因组完整性构成严峻挑战。新生RNA通过四种核心机制调控TRC：（1）化学修饰（如m⁶A）改变转录动力学；（2）形成R环（RNA:DNA hybrids）物理阻碍复制叉前进；（3）招募组蛋白修饰酶（如H3K36me3甲基转移酶）重塑染色质；（4）与TRC响应蛋白（如FANCD2）形成保护性复合物。研究揭示，当转录机器与复制叉相遇时，新生RNA的GC含量、二级结构及poly(A)尾长度均会影响冲突严重程度。

新生RNA的双面性
在负面效应方面，高稳定性R环可导致复制叉停滞甚至断裂，这种现象在脆性X综合征（FMR1基因CGG重复序列）中尤为显著。而积极角色体现在：某些R环结构能招募Rad51促进同源重组修复，且新生RNA上的m⁶A标记可引导ALYREF蛋白稳定复制叉。这种双重性解释了为何敲除RNA解旋酶（如Senataxin）在不同细胞背景下会引发截然不同的基因组变异模式。

干预策略与治疗前景
目前针对TRC的干预主要聚焦三类靶点：（1）破坏R环的酶（如RNase H1过表达）；（2）调控RNA加工因子（如SR蛋白激酶抑制剂）；（3）表观遗传调节剂（如BET蛋白抑制剂）。在急性髓系白血病（AML）模型中，联合使用拓扑异构酶抑制剂和R环清除剂显示出协同疗效。未来需开发单分子成像等技术，实现在活细胞中动态观测新生RNA与复制叉的互作。