综述：胰腺β细胞在健康与衰老中的重塑：来自啮齿动物和人类的启示

这篇综述系统比较了啮齿动物与人类胰腺β细胞在发育、增殖和再生能力上的关键差异，强调GLUT1/GLUT2表达差异、细胞周期抑制剂（如p16/p27）对再生限制的影响，以及干细胞衍生β细胞（SC-β）和类器官在转化研究中的价值，为糖尿病治疗策略的开发提供了物种特异性视角。

　　

胎儿β细胞生长与发育的物种差异

啮齿动物胚胎期（E6.5-E12.5）通过内胚层定向分化快速形成胰腺内分泌细胞，而人类β细胞成熟延续至出生后，且胰岛架构呈现明显物种特异性。人类胎儿期激素表达时序延迟，如胰岛素阳性细胞出现晚于啮齿类，这种差异可能源于转录因子PDX1和NKX6.1的时空表达模式不同。

生命早期β细胞扩张机制

出生后两年内是人类β细胞增殖高峰，随后急剧下降，而小鼠终生保持较强复制能力。人类β细胞质量在青春期前基本定型，主要依赖细胞体积增大而非数量增加。值得注意的是，人类β细胞表达GLUT1导致葡萄糖激酶（GK）最大速率（V_MAX）和K_m值低于啮齿类，这种代谢特性差异直接影响增殖响应。

成年期再生限制的关键因素

成年人类β细胞再生能力显著弱于啮齿类，归因于p16^INK4a等细胞周期抑制剂的表观遗传积累。放射性碳年代测定显示，人类β细胞更新周期长达10-15年，而小鼠在胰腺部分切除后数周即可恢复50%β细胞量。妊娠和肥胖等代谢压力下，人类主要通过增强胰岛素分泌功能而非增殖来适应需求。

糖尿病研究的模型选择启示

虽然啮齿类模型在T1DM/T2DM研究中贡献显著，但GLUT2依赖性葡萄糖感知系统与人类存在本质区别。近期建立的SC-β细胞和三维类器官模型能更好模拟人类胰岛特性，例如保留葡萄糖刺激胰岛素分泌（GSIS）的生理阈值（5-7 mM）。

诱导增殖的潜在靶点

靶向CDK4/6-pRB通路可突破G1期阻滞，但需平衡癌变风险。胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物在人类中主要促进功能改善而非显著增加β细胞量，这与小鼠实验结果形成对比。

衰老相关的生物学挑战

人类β细胞衰老伴随染色质重塑（如H3K27me3修饰增加）和线粒体功能衰退，这些变化在啮齿类中进程较慢。最新证据表明，清除衰老细胞（senolysis）可部分恢复老年个体的β细胞功能。

转化医学的未来方向

建立人源化小鼠模型（如移植人类胰岛的NSG小鼠）和微流体器官芯片系统，将有助于破解物种差异之谜。重点探索非增殖途径如β细胞去分化-再分化循环，可能为人类糖尿病治疗开辟新途径。